European Commission Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Patients With Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Deficient Mismatch Repair (dMMR) Tumors in Five Different Types of Cancer

Европейская комиссия одобрила препарат KEYTRUDA® (пембролизумаб) компании Merck для лечения пациентов с опухолями с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или недостаточной репарацией несоответствия (dMMR) при пяти различных типах рака

KEYTRUDA is the First Immunotherapy to be Approved for Patients with MSI-H/dMMR Biomarkers in Five Different Types of Cancer in Europe

KENILWORTH, N.J.--(BUSINESS WIRE)--Merck (NYSE: MRK), known as MSD outside the United States and Canada, today announced that the European Commission has approved KEYTRUDA, Merck’s anti-PD-1 therapy, as monotherapy for the treatment of microsatellite instability-high (MSI-H) or deficient mismatch repair (dMMR) tumors in adults with: unresectable or metastatic colorectal cancer after previous fluoropyrimidine-based combination therapy; advanced or recurrent endometrial carcinoma, who have disease progression on or following prior treatment with a platinum-containing therapy in any setting and who are not candidates for curative surgery or radiation; unresectable or metastatic gastric, small intestine or biliary cancer, who have disease progression on or following at least one prior therapy. This is the second approval for KEYTRUDA in Europe based on the MSI-H/dMMR biomarker. KEYTRUDA is also approved for the first-line treatment of metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer in adults.

“Our company has a strong track record of applying precision medicine, through biomarkers like MSI-H and dMMR, to help identify patients most likely to respond to KEYTRUDA based on the genetic makeup of their individual cancer,” said Dr. Scot Ebbinghaus, vice president, global clinical development, Merck Research Laboratories. “For patients with MSI-H/dMMR colorectal cancer, KEYTRUDA monotherapy was approved in Europe as a first-line option in January 2021. Building on that approval, we are pleased that KEYTRUDA is now approved for the treatment of additional MSI-H/dMMR tumors, in certain second- or later-line patients with colorectal, endometrial, gastric, small intestine or biliary cancer.”

“In the two studies supporting this approval, KEYTRUDA monotherapy showed strong objective response rates and durability of response in patients with five different types of MSI-H/dMMR cancers,” said Dr. Aurélien Marabelle, Immuno-Oncologist at Gustave Roussy Cancer Center and Professor of Clinical Immunology at the University of Paris Saclay. “The EU approval of KEYTRUDA is an important milestone for patients living with these MSI-H/dMMR cancers who have had few treatment options and face worse outcomes when diagnosed at an advanced stage.”

This approval allows marketing of KEYTRUDA monotherapy in all 27 European Union (EU) member states plus Iceland, Lichtenstein, Norway and Northern Ireland.

Data Supporting the European Approval

The approval was based on data from KEYNOTE-164 (NCT02460198) and KEYNOTE-158 (NCT02628067), multicenter, non-randomized, open-label Phase 2 trials evaluating KEYTRUDA in patients with advanced MSI-H or dMMR solid tumors. The KEYNOTE-164 trial enrolled 124 patients with unresectable or metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer that progressed following prior fluoropyrimidine-based therapy in combination with irinotecan and/or oxaliplatin. The KEYNOTE-158 trial enrolled 355 patients with unresectable or metastatic MSI-H or dMMR solid tumors, including endometrial, gastric, small intestine or biliary cancer. Microsatellite instability or MMR tumor status was determined by prospectively using polymerase chain reaction or immunohistochemistry, respectively. Patients received KEYTRUDA 200 mg administered intravenously every three weeks until unacceptable toxicity or disease progression. Clinically stable patients with initial evidence of disease progression were permitted to remain on treatment until disease progression was confirmed. Patients without disease progression were treated for up to 24 months (up to 35 cycles). The primary efficacy outcome measure for the trials was objective response rate (ORR) as assessed by blinded independent central review using RECIST v1.1. The secondary efficacy outcome measures for the trials included duration of response (DOR), progression-free survival and overall survival.

Efficacy results from the KEYNOTE-164 and KEYNOTE-158 trials are summarized below. For patients with:

The safety of KEYTRUDA as monotherapy has been evaluated in 7,148 patients with advanced melanoma, resected stage III melanoma (adjuvant therapy), non-small cell lung cancer, classical Hodgkin lymphoma, urothelial carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, colorectal cancer, endometrial, gastric, small intestine, biliary, pancreatic cancer or adjuvant therapy of renal cell carcinoma across four doses (2 mg/kg bodyweight [bw] every three weeks, 200 mg every three weeks or 10 mg/kg bw every two or three weeks) in clinical studies. In this patient population, the most frequent adverse reactions with KEYTRUDA were fatigue (31%), diarrhea (22%) and nausea (21%). The majority of adverse reactions reported for KEYTRUDA monotherapy were of Grades 1 or 2 severity. The most serious adverse reactions were immune-related adverse reactions and severe infusion-related reactions. The incidences of immune-related adverse reactions were 36.1% for all Grades and 8.9% for Grades 3-5 for KEYTRUDA monotherapy in the adjuvant setting (n=1,480) and 24.2% for all Grades and 6.4% for Grades 3-5 for KEYTRUDA monotherapy in the metastatic setting (n=5,375). No new immune-related adverse reactions were identified in the adjuvant setting.

About Microsatellite Instability-High (MSI-H) and Deficient Mismatch Repair (dMMR)

Microsatellite instability (MSI) and deficient mismatch repair (dMMR) are biomarkers that have been identified in many different types of cancer and that can be hereditary or random. MSI is a change that occurs in the DNA of certain cells, such as cancer cells, in which the number of repeated DNA bases in a microsatellite (which is a short, repeated sequence of DNA) is different from what it was when the microsatellite was inherited. dMMR describes cells that have mutations in certain genes involved in correcting mistakes made when DNA is copied into a cell when dividing. High levels of MSI (MSI-H) and dMMR can occur when a cell is unable to repair mistakes during that division process.

About KEYTRUDA® (pembrolizumab) Injection, 100 mg

KEYTRUDA is an anti-programmed death receptor-1 (PD-1) therapy that works by increasing the ability of the body’s immune system to help detect and fight tumor cells. KEYTRUDA is a humanized monoclonal antibody that blocks the interaction between PD-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby activating T lymphocytes which may affect both tumor cells and healthy cells.

Merck has the industry’s largest immuno-oncology clinical research program. There are currently more than 1,700 trials studying KEYTRUDA across a wide variety of cancers and treatment settings. The KEYTRUDA clinical program seeks to understand the role of KEYTRUDA across cancers and the factors that may predict a patient's likelihood of benefitting from treatment with KEYTRUDA, including exploring several different biomarkers.

Selected KEYTRUDA® (pembrolizumab) Indications in the U.S.

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma.

KEYTRUDA is indicated for the adjuvant treatment of adult and pediatric (12 years and older) patients with stage IIB, IIC, or III melanoma following complete resection.

Non-Small Cell Lung Cancer

KEYTRUDA, in combination with pemetrexed and platinum chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC), with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations.

KEYTRUDA, in combination with carboplatin and either paclitaxel or paclitaxel protein-bound, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic squamous NSCLC.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the first-line treatment of patients with NSCLC expressing PD-L1 [tumor proportion score (TPS) ≥1%] as determined by an FDA-approved test, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations, and is:

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with metastatic NSCLC whose tumors express PD-L1 (TPS ≥1%) as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy. Patients with EGFR or ALK genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving KEYTRUDA.

Head and Neck Squamous Cell Cancer

KEYTRUDA, in combination with platinum and fluorouracil (FU), is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic or with unresectable, recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic or with unresectable, recurrent HNSCC whose tumors express PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] as determined by an FDA-approved test.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic HNSCC with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy.

Classical Hodgkin Lymphoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL).

KEYTRUDA is indicated for the treatment of pediatric patients with refractory cHL, or cHL that has relapsed after 2 or more lines of therapy.

Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL), or who have relapsed after 2 or more prior lines of therapy.

KEYTRUDA is not recommended for treatment of patients with PMBCL who require urgent cytoreductive therapy.

Urothelial Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC):

Non-muscle Invasive Bladder Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with Bacillus Calmette-Guerin-unresponsive, high-risk, non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) with carcinoma in situ with or without papillary tumors who are ineligible for or have elected not to undergo cystectomy.

Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) solid tumors that have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options.

This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials. The safety and effectiveness of KEYTRUDA in pediatric patients with MSI-H central nervous system cancers have not been established.

Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Colorectal Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer (CRC).

KEYTRUDA, in combination with trastuzumab, fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma.

This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Esophageal Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic esophageal or gastroesophageal junction (GEJ) (tumors with epicenter 1 to 5 centimeters above the GEJ) carcinoma that is not amenable to surgical resection or definitive chemoradiation either:

Cervical Cancer

KEYTRUDA, in combination with chemotherapy, with or without bevacizumab, is indicated for the treatment of patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer whose tumors express PD-L1 (CPS ≥1) as determined by an FDA-approved test.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy whose tumors express PD-L1 (CPS ≥1) as determined by an FDA-approved test.

Hepatocellular Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Merkel Cell Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma (MCC). This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Renal Cell Carcinoma

KEYTRUDA, in combination with axitinib, is indicated for the first-line treatment of adult patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

KEYTRUDA is indicated for the adjuvant treatment of patients with RCC at intermediate-high or high risk of recurrence following nephrectomy, or following nephrectomy and resection of metastatic lesions.

Endometrial Carcinoma

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with advanced endometrial carcinoma that is MSI-H or dMMR, as determined by an FDA-approved test, who have disease progression following prior systemic therapy in any setting and are not candidates for curative surgery or radiation.

Tumor Mutational Burden-High Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic tumor mutational burden-high (TMB-H) [≥10 mutations/megabase] solid tumors, as determined by an FDA-approved test, that have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials. The safety and effectiveness of KEYTRUDA in pediatric patients with TMB-H central nervous system cancers have not been established.

Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) or locally advanced cSCC that is not curable by surgery or radiation.

Triple-Negative Breast Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with high-risk early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment, and then continued as a single agent as adjuvant treatment after surgery.

KEYTRUDA, in combination with chemotherapy, is indicated for the treatment of patients with locally recurrent unresectable or metastatic TNBC whose tumors express PD-L1 (CPS ≥10) as determined by an FDA-approved test.

Selected Important Safety Information for KEYTRUDA

Severe and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions

KEYTRUDA is a monoclonal antibody that belongs to a class of drugs that bind to either the PD-1 or the PD-L1, blocking the PD-1/PD-L1 pathway, thereby removing inhibition of the immune response, potentially breaking peripheral tolerance and inducing immune-mediated adverse reactions. Immune-mediated adverse reactions, which may be severe or fatal, can occur in any organ system or tissue, can affect more than one body system simultaneously, and can occur at any time after starting treatment or after discontinuation of treatment. Important immune-mediated adverse reactions listed here may not include all possible severe and fatal immune-mediated adverse reactions.

Monitor patients closely for symptoms and signs that may be clinical manifestations of underlying immune-mediated adverse reactions. Early identification and management are essential to ensure safe use of anti–PD-1/PD-L1 treatments. Evaluate liver enzymes, creatinine, and thyroid function at baseline and periodically during treatment. For patients with TNBC treated with KEYTRUDA in the neoadjuvant setting, monitor blood cortisol at baseline, prior to surgery, and as clinically indicated. In cases of suspected immune-mediated adverse reactions, initiate appropriate workup to exclude alternative etiologies, including infection. Institute medical management promptly, including specialty consultation as appropriate.

Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity of the immune-mediated adverse reaction. In general, if KEYTRUDA requires interruption or discontinuation, administer systemic corticosteroid therapy (1 to 2 mg/kg/day prednisone or equivalent) until improvement to Grade 1 or less. Upon improvement to Grade 1 or less, initiate corticosteroid taper and continue to taper over at least 1 month. Consider administration of other systemic immunosuppressants in patients whose adverse reactions are not controlled with corticosteroid therapy.

Immune-Mediated Pneumonitis

KEYTRUDA can cause immune-mediated pneumonitis. The incidence is higher in patients who have received prior thoracic radiation. Immune-mediated pneumonitis occurred in 3.4% (94/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including fatal (0.1%), Grade 4 (0.3%), Grade 3 (0.9%), and Grade 2 (1.3%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 67% (63/94) of patients. Pneumonitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 1.3% (36) and withholding in 0.9% (26) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 23% had recurrence. Pneumonitis resolved in 59% of the 94 patients.

Pneumonitis occurred in 8% (31/389) of adult patients with cHL receiving KEYTRUDA as a single agent, including Grades 3-4 in 2.3% of patients. Patients received high-dose corticosteroids for a median duration of 10 days (range: 2 days to 53 months). Pneumonitis rates were similar in patients with and without prior thoracic radiation. Pneumonitis led to discontinuation of KEYTRUDA in 5.4% (21) of patients. Of the patients who developed pneumonitis, 42% interrupted KEYTRUDA, 68% discontinued KEYTRUDA, and 77% had resolution.

Immune-Mediated Colitis

KEYTRUDA can cause immune-mediated colitis, which may present with diarrhea. Cytomegalovirus infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Immune-mediated colitis occurred in 1.7% (48/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (1.1%), and Grade 2 (0.4%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 69% (33/48); additional immunosuppressant therapy was required in 4.2% of patients. Colitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.5% (15) and withholding in 0.5% (13) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 23% had recurrence. Colitis resolved in 85% of the 48 patients.

Hepatotoxicity and Immune-Mediated Hepatitis

KEYTRUDA as a Single Agent

KEYTRUDA can cause immune-mediated hepatitis. Immune-mediated hepatitis occurred in 0.7% (19/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.4%), and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 68% (13/19) of patients; additional immunosuppressant therapy was required in 11% of patients. Hepatitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.2% (6) and withholding in 0.3% (9) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, none had recurrence. Hepatitis resolved in 79% of the 19 patients.

KEYTRUDA With Axitinib

KEYTRUDA in combination with axitinib can cause hepatic toxicity. Monitor liver enzymes before initiation of and periodically throughout treatment. Consider monitoring more frequently as compared to when the drugs are administered as single agents. For elevated liver enzymes, interrupt KEYTRUDA and axitinib, and consider administering corticosteroids as needed. With the combination of KEYTRUDA and axitinib, Grades 3 and 4 increased alanine aminotransferase (ALT) (20%) and increased aspartate aminotransferase (AST) (13%) were seen at a higher frequency compared to KEYTRUDA alone. Fifty-nine percent of the patients with increased ALT received systemic corticosteroids. In patients with ALT ≥3 times upper limit of normal (ULN) (Grades 2-4, n=116), ALT resolved to Grades 0-1 in 94%. Among the 92 patients who were rechallenged with either KEYTRUDA (n=3) or axitinib (n=34) administered as a single agent or with both (n=55), recurrence of ALT ≥3 times ULN was observed in 1 patient receiving KEYTRUDA, 16 patients receiving axitinib, and 24 patients receiving both. All patients with a recurrence of ALT ≥3 ULN subsequently recovered from the event.

Immune-Mediated Endocrinopathies

Adrenal Insufficiency

KEYTRUDA can cause primary or secondary adrenal insufficiency. For Grade 2 or higher, initiate symptomatic treatment, including hormone replacement as clinically indicated. Withhold KEYTRUDA depending on severity. Adrenal insufficiency occurred in 0.8% (22/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.3%), and Grade 2 (0.3%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 77% (17/22) of patients; of these, the majority remained on systemic corticosteroids. Adrenal insufficiency led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (1) and withholding in 0.3% (8) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

KEYTRUDA can cause immune-mediated hypophysitis. Hypophysitis can present with acute symptoms associated with mass effect such as headache, photophobia, or visual field defects. Hypophysitis can cause hypopituitarism. Initiate hormone replacement as indicated. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Hypophysitis occurred in 0.6% (17/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.3%), and Grade 2 (0.2%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 94% (16/17) of patients; of these, the majority remained on systemic corticosteroids. Hypophysitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.1% (4) and withholding in 0.3% (7) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

Thyroid Disorders

KEYTRUDA can cause immune-mediated thyroid disorders. Thyroiditis can present with or without endocrinopathy. Hypothyroidism can follow hyperthyroidism. Initiate hormone replacement for hypothyroidism or institute medical management of hyperthyroidism as clinically indicated. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Thyroiditis occurred in 0.6% (16/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 2 (0.3%). None discontinued, but KEYTRUDA was withheld in <0.1% (1) of patients.

Hyperthyroidism occurred in 3.4% (96/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (0.1%) and Grade 2 (0.8%). It led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (2) and withholding in 0.3% (7) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement. Hypothyroidism occurred in 8% (237/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (0.1%) and Grade 2 (6.2%). It led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (1) and withholding in 0.5% (14) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement. The majority of patients with hypothyroidism required long-term thyroid hormone replacement. The incidence of new or worsening hypothyroidism was higher in 1185 patients with HNSCC, occurring in 16% of patients receiving KEYTRUDA as a single agent or in combination with platinum and FU, including Grade 3 (0.3%) hypothyroidism. The incidence of new or worsening hypothyroidism was higher in 389 adult patients with cHL (17%) receiving KEYTRUDA as a single agent, including Grade 1 (6.2%) and Grade 2 (10.8%) hypothyroidism.

Type 1 Diabetes Mellitus (DM), Which Can Present With Diabetic Ketoacidosis

Monitor patients for hyperglycemia or other signs and symptoms of diabetes. Initiate treatment with insulin as clinically indicated. Withhold KEYTRUDA depending on severity. Type 1 DM occurred in 0.2% (6/2799) of patients receiving KEYTRUDA. It led to permanent discontinuation in <0.1% (1) and withholding of KEYTRUDA in <0.1% (1) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

Immune-Mediated Nephritis With Renal Dysfunction

KEYTRUDA can cause immune-mediated nephritis. Immune-mediated nephritis occurred in 0.3% (9/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.1%), and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 89% (8/9) of patients. Nephritis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.1% (3) and withholding in 0.1% (3) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, none had recurrence. Nephritis resolved in 56% of the 9 patients.

Immune-Mediated Dermatologic Adverse Reactions

KEYTRUDA can cause immune-mediated rash or dermatitis. Exfoliative dermatitis, including Stevens-Johnson syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, has occurred with anti–PD-1/PD-L1 treatments. Topical emollients and/or topical corticosteroids may be adequate to treat mild to moderate nonexfoliative rashes. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Immune-mediated dermatologic adverse reactions occurred in 1.4% (38/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (1%) and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 40% (15/38) of patients. These reactions led to permanent discontinuation in 0.1% (2) and withholding of KEYTRUDA in 0.6% (16) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 6% had recurrence. The reactions resolved in 79% of the 38 patients.

Other Immune-Mediated Adverse Reactions

The following clinically significant immune-mediated adverse reactions occurred at an incidence of <1% (unless otherwise noted) in patients who received KEYTRUDA or were reported with the use of other anti–PD-1/PD-L1 treatments. Severe or fatal cases have been reported for some of these adverse reactions. Cardiac/Vascular: Myocarditis, pericarditis, vasculitis; Nervous System: Meningitis, encephalitis, myelitis and demyelination, myasthenic syndrome/myasthenia gravis (including exacerbation), Guillain-Barré syndrome, nerve paresis, autoimmune neuropathy; Ocular: Uveitis, iritis and other ocular inflammatory toxicities can occur. Some cases can be associated with retinal detachment. Various grades of visual impairment, including blindness, can occur. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, as this may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss; Gastrointestinal: Pancreatitis, to include increases in serum amylase and lipase levels, gastritis, duodenitis; Musculoskeletal and Connective Tissue: Myositis/polymyositis, rhabdomyolysis (and associated sequelae, including renal failure), arthritis (1.5%), polymyalgia rheumatica; Endocrine: Hypoparathyroidism; Hematologic/Immune: Hemolytic anemia, aplastic anemia, hemophagocytic lymphohistiocytosis, systemic inflammatory response syndrome, histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), sarcoidosis, immune thrombocytopenic purpura, solid organ transplant rejection.

Infusion-Related Reactions

KEYTRUDA can cause severe or life-threatening infusion-related reactions, including hypersensitivity and anaphylaxis, which have been reported in 0.2% of 2799 patients receiving KEYTRUDA. Monitor for signs and symptoms of infusion-related reactions. Interrupt or slow the rate of infusion for Grade 1 or Grade 2 reactions. For Grade 3 or Grade 4 reactions, stop infusion and permanently discontinue KEYTRUDA.

Complications of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)

Fatal and other serious complications can occur in patients who receive allogeneic HSCT before or after anti–PD-1/PD-L1 treatments. Transplant-related complications include hyperacute graft-versus-host disease (GVHD), acute and chronic GVHD, hepatic veno-occlusive disease after reduced intensity conditioning, and steroid-requiring febrile syndrome (without an identified infectious cause). These complications may occur despite intervening therapy between anti–PD-1/PD-L1 treatment and allogeneic HSCT. Follow patients closely for evidence of these complications and intervene promptly. Consider the benefit vs risks of using anti–PD-1/PD-L1 treatments prior to or after an allogeneic HSCT.

Increased Mortality in Patients With Multiple Myeloma

In trials in patients with multiple myeloma, the addition of KEYTRUDA to a thalidomide analogue plus dexamethasone resulted in increased mortality. Treatment of these patients with an anti–PD-1/PD-L1 treatment in this combination is not recommended outside of controlled trials.

Embryofetal Toxicity

Based on its mechanism of action, KEYTRUDA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise women of this potential risk. In females of reproductive potential, verify pregnancy status prior to initiating KEYTRUDA and advise them to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose.

Adverse Reactions

In KEYNOTE-006, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 9% of 555 patients with advanced melanoma; adverse reactions leading to permanent discontinuation in more than one patient were colitis (1.4%), autoimmune hepatitis (0.7%), allergic reaction (0.4%), polyneuropathy (0.4%), and cardiac failure (0.4%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA were fatigue (28%), diarrhea (26%), rash (24%), and nausea (21%).

In KEYNOTE-054, when KEYTRUDA was administered as a single agent to patients with stage III melanoma, KEYTRUDA was permanently discontinued due to adverse reactions in 14% of 509 patients; the most common (≥1%) were pneumonitis (1.4%), colitis (1.2%), and diarrhea (1%). Serious adverse reactions occurred in 25% of patients receiving KEYTRUDA. The most common adverse reaction (≥20%) with KEYTRUDA was diarrhea (28%). In KEYNOTE-716, when KEYTRUDA was administered as a single agent to patients with stage IIB or IIC melanoma, adverse reactions occurring in patients with stage IIB or IIC melanoma were similar to those occurring in 1011 patients with stage III melanoma from KEYNOTE-054.

In KEYNOTE-189, when KEYTRUDA was administered with pemetrexed and platinum chemotherapy in metastatic nonsquamous NSCLC, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 20% of 405 patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonitis (3%) and acute kidney injury (2%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA were nausea (56%), fatigue (56%), constipation (35%), diarrhea (31%), decreased appetite (28%), rash (25%), vomiting (24%), cough (21%), dyspnea (21%), and pyrexia (20%).

In KEYNOTE-407, when KEYTRUDA was administered with carboplatin and either paclitaxel or paclitaxel protein-bound in metastatic squamous NSCLC, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 15% of 101 patients. The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were febrile neutropenia, pneumonia, and urinary tract infection. Adverse reactions observed in KEYNOTE-407 were similar to those observed in KEYNOTE-189 with the exception that increased incidences of alopecia (47% vs 36%) and peripheral neuropathy (31% vs 25%) were observed in the KEYTRUDA and chemotherapy arm compared to the placebo and chemotherapy arm in KEYNOTE-407.

In KEYNOTE-042, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 19% of 636 patients with advanced NSCLC; the most common were pneumonitis (3%), death due to unknown cause (1.6%), and pneumonia (1.4%). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were pneumonia (7%), pneumonitis (3.9%), pulmonary embolism (2.4%), and pleural effusion (2.2%). The most common adverse reaction (≥20%) was fatigue (25%).

In KEYNOTE-010, KEYTRUDA monotherapy was discontinued due to adverse reactions in 8% of 682 patients with metastatic NSCLC; the most common was pneumonitis (1.8%). The most common adverse reactions (≥20%) were decreased appetite (25%), fatigue (25%), dyspnea (23%), and nausea (20%).

In KEYNOTE-048, KEYTRUDA monotherapy was discontinued due to adverse events in 12% of 300 patients with HNSCC; the most common adverse reactions leading to permanent discontinuation were sepsis (1.7%) and pneumonia (1.3%). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (33%), constipation (20%), and rash (20%).

In KEYNOTE-048, when KEYTRUDA was administered in combination with platinum (cisplatin or carboplatin) and FU chemotherapy, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 16% of 276 patients with HNSCC. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonia (2.5%), pneumonitis (1.8%), and septic shock (1.4%). The most common adverse reactions (≥20%) were nausea (51%), fatigue (49%), constipation (37%), vomiting (32%), mucosal inflammation (31%), diarrhea (29%), decreased appetite (29%), stomatitis (26%), and cough (22%).

In KEYNOTE-012, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 17% of 192 patients with HNSCC. Serious adverse reactions occurred in 45% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were pneumonia, dyspnea, confusional state, vomiting, pleural effusion, and respiratory failure. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue, decreased appetite, and dyspnea. Adverse reactions occurring in patients with HNSCC were generally similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy, with the exception of increased incidences of facial edema and new or worsening hypothyroidism.

In KEYNOTE-204, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 14% of 148 patients with cHL. Serious adverse reactions occurred in 30% of patients receiving KEYTRUDA; those ≥1% were pneumonitis, pneumonia, pyrexia, myocarditis, acute kidney injury, febrile neutropenia, and sepsis. Three patients died from causes other than disease progression: 2 from complications after allogeneic HSCT and 1 from unknown cause. The most common adverse reactions (≥20%) were upper respiratory tract infection (41%), musculoskeletal pain (32%), diarrhea (22%), and pyrexia, fatigue, rash, and cough (20% each).

In KEYNOTE-087, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 5% of 210 patients with cHL. Serious adverse reactions occurred in 16% of patients; those ≥1% were pneumonia, pneumonitis, pyrexia, dyspnea, GVHD, and herpes zoster. Two patients died from causes other than disease progression: 1 from GVHD after subsequent allogeneic HSCT and 1 from septic shock. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (26%), pyrexia (24%), cough (24%), musculoskeletal pain (21%), diarrhea (20%), and rash (20%).

In KEYNOTE-170, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 53 patients with PMBCL. Serious adverse reactions occurred in 26% of patients and included arrhythmia (4%), cardiac tamponade (2%), myocardial infarction (2%), pericardial effusion (2%), and pericarditis (2%). Six (11%) patients died within 30 days of start of treatment. The most common adverse reactions (≥20%) were musculoskeletal pain (30%), upper respiratory tract infection and pyrexia (28% each), cough (26%), fatigue (23%), and dyspnea (21%).

In KEYNOTE-052, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 11% of 370 patients with locally advanced or mUC. Serious adverse reactions occurred in 42% of patients; those ≥2% were urinary tract infection, hematuria, acute kidney injury, pneumonia, and urosepsis. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (24%), decreased appetite (22%), constipation (21%), rash (21%), and diarrhea (20%).

In KEYNOTE-045, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 266 patients with locally advanced or mUC. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA was pneumonitis (1.9%). Serious adverse reactions occurred in 39% of KEYTRUDA-treated patients; those ≥2% were urinary tract infection, pneumonia, anemia, and pneumonitis. The most common adverse reactions (≥20%) in patients who received KEYTRUDA were fatigue (38%), musculoskeletal pain (32%), pruritus (23%), decreased appetite (21%), nausea (21%), and rash (20%).

In KEYNOTE-057, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 11% of 148 patients with high-risk NMIBC. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA was pneumonitis (1.4%). Serious adverse reactions occurred in 28% of patients; those ≥2% were pneumonia (3%), cardiac ischemia (2%), colitis (2%), pulmonary embolism (2%), sepsis (2%), and urinary tract infection (2%). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (29%), diarrhea (24%), and rash (24%).

Adverse reactions occurring in patients with MSI-H or dMMR CRC were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-811, when KEYTRUDA was administered in combination with trastuzumab, fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 6% of 217 patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2+ gastric or GEJ adenocarcinoma. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation was pneumonitis (1.4%). In the KEYTRUDA arm versus placebo, there was a difference of ≥5% incidence between patients treated with KEYTRUDA vs standard of care for diarrhea (53% vs 44%) and nausea (49% vs 44%).

The most common adverse reactions (reported in ≥20%) in patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy were fatigue/asthenia, nausea, constipation, diarrhea, decreased appetite, rash, vomiting, cough, dyspnea, pyrexia, alopecia, peripheral neuropathy, mucosal inflammation, stomatitis, headache, weight loss, abdominal pain, arthralgia, myalgia, and insomnia.

In KEYNOTE-590, when KEYTRUDA was administered with cisplatin and fluorouracil to patients with metastatic or locally advanced esophageal or GEJ (tumors with epicenter 1 to 5 centimeters above the GEJ) carcinoma who were not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 15% of 370 patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA (≥1%) were pneumonitis (1.6%), acute kidney injury (1.1%), and pneumonia (1.1%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA in combination with chemotherapy were nausea (67%), fatigue (57%), decreased appetite (44%), constipation (40%), diarrhea (36%), vomiting (34%), stomatitis (27%), and weight loss (24%).

Adverse reactions occurring in patients with esophageal cancer who received KEYTRUDA as a monotherapy were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-826, when KEYTRUDA was administered in combination with paclitaxel and cisplatin or paclitaxel and carboplatin, with or without bevacizumab (n=307), to patients with persistent, recurrent, or first-line metastatic cervical cancer regardless of tumor PD-L1 expression who had not been treated with chemotherapy except when used concurrently as a radio-sensitizing agent, fatal adverse reactions occurred in 4.6% of patients, including 3 cases of hemorrhage, 2 cases each of sepsis and due to unknown causes, and 1 case each of acute myocardial infarction, autoimmune encephalitis, cardiac arrest, cerebrovascular accident, femur fracture with perioperative pulmonary embolus, intestinal perforation, and pelvic infection. Serious adverse reactions occurred in 50% of patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy with or without bevacizumab; those ≥3% were febrile neutropenia (6.8%), urinary tract infection (5.2%), anemia (4.6%), and acute kidney injury and sepsis (3.3% each).

KEYTRUDA was discontinued in 15% of patients due to adverse reactions. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation (≥1%) was colitis (1%).

For patients treated with KEYTRUDA, chemotherapy, and bevacizumab (n=196), the most common adverse reactions (≥20%) were peripheral neuropathy (62%), alopecia (58%), anemia (55%), fatigue/asthenia (53%), nausea and neutropenia (41% each), diarrhea (39%), hypertension and thrombocytopenia (35% each), constipation and arthralgia (31% each), vomiting (30%), urinary tract infection (27%), rash (26%), leukopenia (24%), hypothyroidism (22%), and decreased appetite (21%).

For patients treated with KEYTRUDA in combination with chemotherapy with or without bevacizumab, the most common adverse reactions (≥20%) were peripheral neuropathy (58%), alopecia (56%), fatigue (47%), nausea (40%), diarrhea (36%), constipation (28%), arthralgia (27%), vomiting (26%), hypertension and urinary tract infection (24% each), and rash (22%).

In KEYNOTE-158, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 98 patients with previously treated recurrent or metastatic cervical cancer. Serious adverse reactions occurred in 39% of patients receiving KEYTRUDA; the most frequent included anemia (7%), fistula, hemorrhage, and infections [except urinary tract infections] (4.1% each). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (43%), musculoskeletal pain (27%), diarrhea (23%), pain and abdominal pain (22% each), and decreased appetite (21%).

Adverse reactions occurring in patients with HCC were generally similar to those in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy, with the exception of increased incidences of ascites (8% Grades 3-4) and immune-mediated hepatitis (2.9%). Laboratory abnormalities (Grades 3-4) that occurred at a higher incidence were elevated AST (20%), ALT (9%), and hyperbilirubinemia (10%).

Among the 50 patients with MCC enrolled in study KEYNOTE-017, adverse reactions occurring in patients with MCC were generally similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy. Laboratory abnormalities (Grades 3-4) that occurred at a higher incidence were elevated AST (11%) and hyperglycemia (19%).

In KEYNOTE-426, when KEYTRUDA was administered in combination with axitinib, fatal adverse reactions occurred in 3.3% of 429 patients. Serious adverse reactions occurred in 40% of patients, the most frequent (≥1%) were hepatotoxicity (7%), diarrhea (4.2%), acute kidney injury (2.3%), dehydration (1%), and pneumonitis (1%). Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 31% of patients; KEYTRUDA only (13%), axitinib only (13%), and the combination (8%); the most common were hepatotoxicity (13%), diarrhea/colitis (1.9%), acute kidney injury (1.6%), and cerebrovascular accident (1.2%). The most common adverse reactions (≥20%) were diarrhea (56%), fatigue/asthenia (52%), hypertension (48%), hepatotoxicity (39%), hypothyroidism (35%), decreased appetite (30%), palmar-plantar erythrodysesthesia (28%), nausea (28%), stomatitis/mucosal inflammation (27%), dysphonia (25%), rash (25%), cough (21%), and constipation (21%).

In KEYNOTE-564, when KEYTRUDA was administered as a single agent for the adjuvant treatment of renal cell carcinoma, serious adverse reactions occurred in 20% of patients receiving KEYTRUDA; the serious adverse reactions (≥1%) were acute kidney injury, adrenal insufficiency, pneumonia, colitis, and diabetic ketoacidosis (1% each). Fatal adverse reactions occurred in 0.2% including 1 case of pneumonia. Discontinuation of KEYTRUDA due to adverse reactions occurred in 21% of 488 patients; the most common (≥1%) were increased ALT (1.6%), colitis (1%), and adrenal insufficiency (1%). The most common adverse reactions (≥20%) were musculoskeletal pain (41%), fatigue (40%), rash (30%), diarrhea (27%), pruritus (23%), and hypothyroidism (21%).

Adverse reactions occurring in patients with MSI-H or dMMR endometrial carcinoma who received KEYTRUDA as a single agent were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a single agent.

Adverse reactions occurring in patients with TMB-H cancer were similar to those occurring in patients with other solid tumors who received KEYTRUDA as a single agent.

Adverse reactions occurring in patients with recurrent or metastatic cSCC or locally advanced cSCC were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-522, when KEYTRUDA was administered with neoadjuvant chemotherapy (carboplatin and paclitaxel followed by doxorubicin or epirubicin and cyclophosphamide) followed by surgery and continued adjuvant treatment with KEYTRUDA as a single agent (n=778) to patients with newly diagnosed, previously untreated, high-risk early-stage TNBC, fatal adverse reactions occurred in 0.9% of patients, including 1 each of adrenal crisis, autoimmune encephalitis, hepatitis, pneumonia, pneumonitis, pulmonary embolism, and sepsis in association with multiple organ dysfunction syndrome and myocardial infarction. Serious adverse reactions occurred in 44% of patients receiving KEYTRUDA; those ≥2% were febrile neutropenia (15%), pyrexia (3.7%), anemia (2.6%), and neutropenia (2.2%). KEYTRUDA was discontinued in 20% of patients due to adverse reactions. The most common reactions (≥1%) resulting in permanent discontinuation were increased ALT (2.7%), increased AST (1.5%), and rash (1%). The most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving KEYTRUDA were fatigue (70%), nausea (67%), alopecia (61%), rash (52%), constipation (42%), diarrhea and peripheral neuropathy (41% each), stomatitis (34%), vomiting (31%), headache (30%), arthralgia (29%), pyrexia (28%), cough (26%), abdominal pain (24%), decreased appetite (23%), insomnia (21%), and myalgia (20%).

In KEYNOTE-355, when KEYTRUDA and chemotherapy (paclitaxel, paclitaxel protein-bound, or gemcitabine and carboplatin) were administered to patients with locally recurrent unresectable or metastatic TNBC who had not been previously treated with chemotherapy in the metastatic setting (n=596), fatal adverse reactions occurred in 2.5% of patients, including cardio-respiratory arrest (0.7%) and septic shock (0.3%). Serious adverse reactions occurred in 30% of patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy; the serious reactions in ≥2% were pneumonia (2.9%), anemia (2.2%), and thrombocytopenia (2%). KEYTRUDA was discontinued in 11% of patients due to adverse reactions. The most common reactions resulting in permanent discontinuation (≥1%) were increased ALT (2.2%), increased AST (1.5%), and pneumonitis (1.2%). The most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy were fatigue (48%), nausea (44%), alopecia (34%), diarrhea and constipation (28% each), vomiting and rash (26% each), cough (23%), decreased appetite (21%), and headache (20%).

Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed children, advise women not to breastfeed during treatment and for 4 months after the final dose.

In KEYNOTE-051, 161 pediatric patients (62 pediatric patients aged 6 months to younger than 12 years and 99 pediatric patients aged 12 years to 17 years) were administered KEYTRUDA 2 mg/kg every 3 weeks. The median duration of exposure was 2.1 months (range: 1 day to 24 months).

Adverse reactions that occurred at a ≥10% higher rate in pediatric patients when compared to adults were pyrexia (33%), vomiting (30%), leukopenia (30%), upper respiratory tract infection (29%), neutropenia (26%), headache (25%), and Grade 3 anemia (17%).

Merck’s Focus on Cancer

Our goal is to translate breakthrough science into innovative oncology medicines to help people with cancer worldwide. At Merck, the potential to bring new hope to people with cancer drives our purpose and supporting accessibility to our cancer medicines is our commitment. As part of our focus on cancer, Merck is committed to exploring the potential of immuno-oncology with one of the largest development programs in the industry across more than 30 tumor types. We also continue to strengthen our portfolio through strategic acquisitions and are prioritizing the development of several promising oncology candidates with the potential to improve the treatment of advanced cancers. For more information about our oncology clinical trials, visit www.merck.com/clinicaltrials.

At Merck, known as MSD outside of the United States and Canada, we are unified around our purpose: We use the power of leading-edge science to save and improve lives around the world. For more than 130 years, we have brought hope to humanity through the development of important medicines and vaccines. We aspire to be the premier research-intensive biopharmaceutical company in the world – and today, we are at the forefront of research to deliver innovative health solutions that advance the prevention and treatment of diseases in people and animals. We foster a diverse and inclusive global workforce and operate responsibly every day to enable a safe, sustainable and healthy future for all people and communities. For more information, visit www.merck.com and connect with us on Twitter, Facebook, Instagram, YouTube and LinkedIn.

Forward-Looking Statement of Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USA

This news release of Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., USA (the “company”) includes “forward-looking statements” within the meaning of the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These statements are based upon the current beliefs and expectations of the company’s management and are subject to significant risks and uncertainties. There can be no guarantees with respect to pipeline candidates that the candidates will receive the necessary regulatory approvals or that they will prove to be commercially successful. If underlying assumptions prove inaccurate or risks or uncertainties materialize, actual results may differ materially from those set forth in the forward-looking statements.

Risks and uncertainties include but are not limited to, general industry conditions and competition; general economic factors, including interest rate and currency exchange rate fluctuations; the impact of the global outbreak of novel coronavirus disease (COVID-19); the impact of pharmaceutical industry regulation and health care legislation in the United States and internationally; global trends toward health care cost containment; technological advances, new products and patents attained by competitors; challenges inherent in new product development, including obtaining regulatory approval; the company’s ability to accurately predict future market conditions; manufacturing difficulties or delays; financial instability of international economies and sovereign risk; dependence on the effectiveness of the company’s patents and other protections for innovative products; and the exposure to litigation, including patent litigation, and/or regulatory actions.

The company undertakes no obligation to publicly update any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events or otherwise. Additional factors that could cause results to differ materially from those described in the forward-looking statements can be found in the company’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2021 and the company’s other filings with the Securities and Exchange Commission (SEC) available at the SEC’s Internet site (www.sec.gov).

Please see Prescribing Information for KEYTRUDA (pembrolizumab) at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf and Medication Guide for KEYTRUDA at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf.

KEYTRUDA - первая иммунотерапия, одобренная для пациентов с биомаркерами MSI-H/dMMR при пяти различных типах рака в Европе

КЕНИЛВОРТ, Нью-Джерси -- (BUSINESS WIRE)--Merck (NYSE: MRK), известная как MSD за пределами Соединенных Штатов и Канады, сегодня объявила, что Европейская комиссия одобрила KEYTRUDA, анти-PD-1 терапию Merck, в качестве монотерапии для лечения высокой микросателлитной нестабильности (MSI-H) или опухоли с недостаточным восстановлением несоответствия (dMMR) у взрослых с: неоперабельным или метастатическим колоректальным раком после предшествующей комбинированной терапии на основе фторпиримидина; прогрессирующей или рецидивирующей карциномой эндометрия, у которых прогрессирует заболевание во время или после предшествующего лечения платиносодержащей терапией в любых условиях и которые не являются кандидатами на лечебную хирургию или лучевую терапию.; неоперабельный или метастатический рак желудка, тонкой кишки или желчных путей, у которых наблюдается прогрессирование заболевания на фоне или после по крайней мере одной предшествующей терапии. Это второе одобрение KEYTRUDA в Европе на основе биомаркера MSI-H/dMMR. КЕЙТРУДА также одобрена для лечения первой линии метастатического колоректального рака MSI-H или dMMR у взрослых.

“Наша компания имеет большой опыт применения прецизионной медицины с помощью таких биомаркеров, как MSI-H и dMMR, чтобы помочь идентифицировать пациентов, которые с наибольшей вероятностью отреагируют на KEYTRUDA, на основе генетического состава их индивидуального рака”, - сказал доктор Скот Эббингауз, вице-президент по глобальному клиническому развитию Merck Research Laboratories. “Для пациентов с колоректальным раком MSI-H/dMMR монотерапия КЕЙТРУДОЙ была одобрена в Европе в качестве варианта первой линии в январе 2021 года. Основываясь на этом одобрении, мы рады, что KEYTRUDA теперь одобрена для лечения дополнительных опухолей MSI-H /dMMR у некоторых пациентов второй или более поздней линии с колоректальным раком, раком эндометрия, желудка, тонкой кишки или желчных путей”.

“В двух исследованиях, подтверждающих это утверждение, монотерапия КЕЙТРУДОЙ показала высокие показатели объективного ответа и длительность ответа у пациентов с пятью различными типами рака MSI-H /dMMR”, - сказал доктор Орельен Марабель, иммуноонколог Онкологического центра имени Гюстава Русси и профессор клинической иммунологии в Университете Париж-Сакле. “Одобрение ЕС KEYTRUDA является важной вехой для пациентов, живущих с этими видами рака MSI-H /dMMR, у которых было мало вариантов лечения и которые сталкиваются с худшими исходами при постановке диагноза на поздней стадии”.

Это разрешение позволяет продавать монотерапию КЕЙТРУДОЙ во всех 27 государствах - членах Европейского союза (ЕС), а также в Исландии, Лихтенштейне, Норвегии и Северной Ирландии.

Данные, подтверждающие Европейское одобрение

Одобрение было основано на данных KEYNOTE-164 (NCT02460198) и KEYNOTE-158 (NCT02628067), многоцентровых, нерандомизированных, открытых исследований фазы 2, оценивающих KEYTRUDA у пациентов с распространенными солидными опухолями MSI-H или dMMR. В исследовании KEYNOTE-164 приняли участие 124 пациента с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком MSI-H или dMMR, который прогрессировал после предшествующей терапии на основе фторпиримидина в комбинации с иринотеканом и/или оксалиплатином. В исследовании KEYNOTE-158 приняли участие 355 пациентов с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями MSI-H или dMMR, включая рак эндометрия, желудка, тонкой кишки или желчных путей. Нестабильность микросателлитов или статус опухоли MMR определяли проспективно с использованием полимеразной цепной реакции или иммуногистохимии, соответственно. Пациенты получали КЕЙТРУДУ в дозе 200 мг внутривенно каждые три недели до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания. Пациенты без прогрессирования заболевания получали лечение в течение 24 месяцев (до 35 циклов). Основным показателем эффективности результатов испытаний была объективная частота ответов (ORR), оцененная слепым независимым центральным обзором с использованием RECIST v1.1. Вторичные показатели эффективности для испытаний включали продолжительность ответа (DOR), выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость.

Результаты эффективности испытаний KEYNOTE-164 и KEYNOTE-158 кратко изложены ниже. Для пациентов с:

Безопасность КЕЙТРУДЫ в качестве монотерапии была оценена у 7148 пациентов с прогрессирующей меланомой, резецированной меланомой III стадии (адъювантная терапия), немелкоклеточным раком легкого, классической лимфомой Ходжкина, уротелиальной карциномой, плоскоклеточным раком головы и шеи, колоректальным раком, раком эндометрия, желудка, тонкой кишки, желчных путей, поджелудочной железы или адъювантная терапия почечно-клеточного рака в четырех дозах (2 мг/кг массы тела каждые три недели, 200 мг каждые три недели или 10 мг/кг массы тела каждые две или три недели) в клинических исследованиях. В этой популяции пациентов наиболее частыми побочными реакциями при приеме КЕЙТРУДЫ были усталость (31%), диарея (22%) и тошнота (21%). Большинство побочных реакций, о которых сообщалось при монотерапии КЕЙТРУДОЙ, были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными побочными реакциями были побочные реакции, связанные с иммунитетом, и тяжелые реакции, связанные с инфузией. Частота побочных реакций, связанных с иммунитетом, составила 36,1% для всех степеней и 8,9% для 3-5 степеней при монотерапии КЕЙТРУДОЙ в условиях адъюванта (n=1480) и 24,2% для всех степеней и 6,4% для 3-5 степеней при монотерапии КЕЙТРУДОЙ в условиях метастазирования (n=5375). Никаких новых побочных реакций, связанных с иммунитетом, в условиях адъювантной терапии выявлено не было.

О высокой нестабильности микроспутника (MSI-H) и Недостаточном восстановлении несоответствия (dMMR)

Микросателлитная нестабильность (MSI) и недостаточное восстановление несоответствия (dMMR) являются биомаркерами, которые были идентифицированы при многих различных типах рака и которые могут быть наследственными или случайными. MSI - это изменение, которое происходит в ДНК определенных клеток, таких как раковые клетки, при котором количество повторяющихся оснований ДНК в микросателлите (который представляет собой короткую повторяющуюся последовательность ДНК) отличается от того, что было, когда микросателлит был унаследован. dMMR описывает клетки, которые имеют мутации в определенных генах, участвующих в исправлении ошибок, допущенных при копировании ДНК в клетку при делении. Высокие уровни MSI (MSI-H) и dMMR могут возникать, когда клетка не в состоянии исправить ошибки во время этого процесса деления.

О KEYTRUDA® (пембролизумаб) Инъекция, 100 мг

KEYTRUDA - это антипрограммируемая терапия рецептора смерти-1 (PD-1), которая работает за счет повышения способности иммунной системы организма обнаруживать опухолевые клетки и бороться с ними. KEYTRUDA представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандами, PD-L1 и PD-L2, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые могут поражать как опухолевые клетки, так и здоровые клетки.

Merck имеет крупнейшую в отрасли программу клинических исследований в области иммуноонкологии. В настоящее время существует более 1700 исследований, в которых изучается KEYTRUDA для широкого спектра видов рака и условий лечения. Клиническая программа KEYTRUDA направлена на понимание роли KEYTRUDA при раке и факторов, которые могут предсказать вероятность получения пациентом пользы от лечения с помощью KEYTRUDA, включая изучение нескольких различных биомаркеров.

Выбранный препарат КЕЙТРУДА® (пембролизумаб) Показания в США

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

КЕЙТРУДА показана для адъювантного лечения взрослых и детей (12 лет и старше) с меланомой IIB, IIC или III стадии после полной резекции.

Немелкоклеточный Рак Легкого

КЕЙТРУДА в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и платиной показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим неквамозным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без аберраций генома опухоли EGFR или ALK.

КЕЙТРУДА в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения первой линии пациентов с НМРЛ, экспрессирующим PD-L1 [показатель доли опухоли (TPS) ≥1%], как определено с помощью одобренного FDA теста, без аберраций генома опухоли EGFR или ALK, и является:

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (TPS ≥1%), как определено с помощью одобренного FDA теста, с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии, содержащей платину. Пациенты с аберрациями геномной опухоли EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии этих аберраций до начала приема КЕЙТРУДЫ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

КЕЙТРУДА в комбинации с платиной и фторурацилом (FU) показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC).

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим HNSCC, опухоли которых экспрессируют PD-L1 [Комбинированный положительный балл (CPS) ≥1], как определено тестом, одобренным FDA.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC с прогрессированием заболевания на фоне или после платиносодержащей химиотерапии.

Классическая лимфома Ходжкина

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (ХЛ).

КЕЙТРУДА показана для лечения педиатрических пациентов с рефрактерной ХЛ или ХЛ, у которых произошел рецидив после 2 или более линий терапии.

Первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома средостения

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с рефрактерной первичной В-клеточной лимфомой средостения (PMBCL) или с рецидивом после 2 или более предыдущих линий терапии.

КЕЙТРУДА не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которым требуется срочная циторедуктивная терапия.

Уротелиальная карцинома

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (mUC).:

Немышечный инвазивный Рак мочевого пузыря

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с Bacillus Calmette-Guerin-невосприимчивым немышечным инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска (NMIBC) с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не имеют права на цистэктомию или решили не подвергаться ей.

Нестабильность микросателлитов - Высокий уровень или Несоответствие Репарации При дефицитном раке

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или с дефицитом репарации несоответствия (dMMR), которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях. Безопасность и эффективность КЕЙТРУДЫ у педиатрических пациентов с раком центральной нервной системы MSI-H не установлены.

Нестабильность микросателлитов - Высокая или Несоответствующая Репарация При дефицитном Колоректальном раке

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком MSI-H или dMMR (CRC).

КЕЙТРУДА в комбинации с трастузумабом, химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, показана для лечения первой линии пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (GEJ).

Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Рак пищевода

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального перехода (GEJ) (опухоли с эпицентром от 1 до 5 сантиметров выше GEJ), которая не поддается хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению:

Рак шейки матки

КЕЙТРУДА в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показана для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), как определено тестом, одобренным FDA.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), как определено тестом, одобренным FDA.

Гепатоцеллюлярная карцинома

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали лечение сорафенибом. Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Карцинома клеток Меркеля

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (MCC). Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Почечно-клеточный рак

КЕЙТРУДА в комбинации с акситинибом показана для лечения первой линии взрослых пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (ПКР).

КЕЙТРУДА показана для адъювантного лечения пациентов с ПКР со средним или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Карцинома эндометрия

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с прогрессирующей карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, как определено тестом, одобренным FDA, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после предшествующей системной терапии в любых условиях и которые не являются кандидатами на лечебную хирургию или облучение.

Мутационная нагрузка Опухоли - Высокий Уровень Рака

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) [≥10 мутаций / мегабаза] солидными опухолями, как определено тестом, одобренным FDA, которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях. Безопасность и эффективность КЕЙТРУДЫ у педиатрических пациентов с раком центральной нервной системы TMB-H не установлены.

Плоскоклеточный рак Кожи

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cSCC) или местнораспространенной cSCC, которая не поддается лечению хирургическим путем или облучением.

Тройной Отрицательный Рак Молочной железы

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с высоким риском ранней стадии тройного негативного рака молочной железы (TNBC) в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения, а затем продолжается в качестве одного средства в качестве адъювантного лечения после операции.

КЕЙТРУДА в сочетании с химиотерапией показана для лечения пациентов с локально рецидивирующим неоперабельным или метастатическим TNBC, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥10), как определено тестом, одобренным FDA.

Выбранная Важная информация по технике безопасности для KEYTRUDA

Тяжелые и смертельные Побочные реакции, опосредованные иммунитетом

КЕЙТРУДА представляет собой моноклональное антитело, которое относится к классу препаратов, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1, блокируя путь PD-1 /PD-L1, тем самым устраняя ингибирование иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные побочные реакции. Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или смертельными, могут возникать в любой системе органов или ткани, могут поражать более одной системы организма одновременно и могут возникать в любое время после начала лечения или после прекращения лечения. Важные побочные реакции, опосредованные иммунитетом, перечисленные здесь, могут не включать все возможные тяжелые и смертельные побочные реакции, опосредованные иммунитетом.

Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Раннее выявление и лечение имеют важное значение для обеспечения безопасного использования анти–PD-1 /PD-L1 методов лечения. Оценивайте ферменты печени, уровень креатинина и функцию щитовидной железы на начальном этапе и периодически во время лечения. У пациентов с TNBC, получавших КЕЙТРУДУ в неоадъювантных условиях, следует контролировать уровень кортизола в крови на исходном уровне, до операции и по клиническим показаниям. В случаях подозрительных побочных реакций, опосредованных иммунитетом, начните соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативные этиологии, включая инфекцию. Незамедлительно организуйте медицинское руководство, включая, при необходимости, специализированную консультацию.

Приостановить или навсегда прекратить прием КЕЙТРУДЫ в зависимости от тяжести иммуноопосредованной нежелательной реакции. В целом, если КЕЙТРУДА требует прерывания или отмены, назначают системную терапию кортикостероидами (1-2 мг/кг/сут преднизолона или эквивалента) до улучшения состояния до 1 степени или менее. При улучшении состояния до 1 степени или менее начните прием кортикостероидов и продолжайте прием в течение как минимум 1 месяца. Рассмотрите возможность назначения других системных иммунодепрессантов пациентам, побочные реакции которых не контролируются кортикостероидной терапией.

Иммуноопосредованный пневмонит

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный пневмонит. Частота заболевания выше у пациентов, которые ранее получали облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4% (94/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая реакции со смертельным исходом (0,1%), 4-й степени (0,3%), 3-й степени (0,9%) и 2-й степени (1,3%). Системные кортикостероиды потребовались 67% (63/94) пациентов. Пневмонит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 1,3% (36) и прекращению приема у 0,9% (26) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 23% был рецидив. Пневмонит разрешился у 59% из 94 пациентов.

Пневмонит развился у 8% (31/389) взрослых пациентов с ХЛЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве однократного средства, в том числе 3-4 степени тяжести у 2,3% пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в течение средней продолжительности 10 дней (диапазон: от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонитов была одинаковой у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 5,4% (21) пациентов. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42% прервали прием КЕЙТРУДЫ, 68% прекратили прием КЕЙТРУДЫ и у 77% наступило разрешение.

Иммуноопосредованный колит

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный колит, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной инфекции/реактивации у пациентов с невосприимчивым к кортикостероидам иммуноопосредованным колитом. В случаях резистентного к кортикостероидам колита рассмотрите возможность повторного инфекционного обследования, чтобы исключить альтернативные этиологии. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7% (48/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (1,1%) и 2-й степени (0,4%). Системные кортикостероиды потребовались 69% (33/48); дополнительная иммунодепрессивная терапия потребовалась 4,2% пациентов. Колит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,5% (15) и прекращению приема у 0,5% (13) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 23% был рецидив. Колит разрешился у 85% из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит

KEYTRUDA как единый агент

КЕЙТРУДА может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит имел место у 0,7% (19/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,4%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 68% (13/19) пациентов; дополнительная иммунодепрессивная терапия потребовалась 11% пациентов. Гепатит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,2% (6) и отказу от лечения у 0,3% (9) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; ни у одного из них не было рецидива. Гепатит разрешился у 79% из 19 пациентов.

КЕЙТРУДА С Акситинибом

КЕЙТРУДА в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность. Контролируйте ферменты печени до начала и периодически на протяжении всего лечения. Рассмотрите возможность более частого мониторинга по сравнению с тем, когда лекарства вводятся в виде отдельных препаратов. При повышении уровня печеночных ферментов прервите прием КЕЙТРУДЫ и акситиниба и рассмотрите возможность назначения кортикостероидов по мере необходимости. При комбинации КЕЙТРУДЫ и акситиниба повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) 3-й и 4-й степеней (20%) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (13%) наблюдалось с большей частотой по сравнению с приемом только КЕЙТРУДЫ. Пятьдесят девять процентов пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза (локтевая кость) (2-4 степени, n=116), АЛТ снизился до 0-1 степени у 94%. Среди 92 пациентов, которым повторно назначили либо КЕЙТРУДУ (n=3), либо акситиниб (n=34), вводимые в качестве одного средства или с обоими (n=55), рецидив АЛТ ≥3 раз в локтевой кости наблюдался у 1 пациента, получавшего КЕЙТРУДУ, 16 пациентов, получавших акситиниб, и 24 пациентов, получавших и то, и другое. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥3 локтевой кости впоследствии выздоровели после этого события.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

КЕЙТРУДА может вызвать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При 2-й степени или выше начните симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Отказать KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Надпочечниковая недостаточность возникла у 0,8% (22/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,3%) и 2-й степени (0,3%). Системные кортикостероиды потребовались 77% (17/22) пациентов; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ в <0,1% (1) и удержание у 0,3% (8) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с mass effect, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм. Начните заместительную гормональную терапию, как указано. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Гипофизит наблюдался у 0,6% (17/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,3%) и 2-й степени (0,2%). Системные кортикостероиды потребовались 94% (16/17) пациентов; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Гипофизит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,1% (4) и прекращению приема у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

Заболевания щитовидной железы

КЕЙТРУДА может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться как с эндокринопатией, так и без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Начать заместительную гормональную терапию при гипотиреозе или назначить медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Тиреоидит развился у 0,6% (16/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 2-ю степень (0,3%). Ни один из них не был прекращен, но КЕЙТРУДА была задержана в <0,1% (1) пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4% (96/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 3-ю степень (0,1%) и 2-ю степень (0,8%). Это привело к постоянному прекращению использования KEYTRUDA в <0,1% (2) и удержание у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов. Гипотиреоз наблюдался у 8% (237/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 3-ю степень (0,1%) и 2-ю степень (6,2%). Это привело к постоянному прекращению использования KEYTRUDA в <0,1% (1) и удержание у 0,5% (14) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов. Большинству пациентов с гипотиреозом требовалась длительная замена гормонов щитовидной железы. Частота возникновения нового или обострения гипотиреоза была выше у 1185 пациентов с HNSCC, встречаясь у 16% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии или в комбинации с платиной и FU, включая гипотиреоз 3 степени (0,3%). Частота возникновения нового или обострения гипотиреоза была выше у 389 взрослых пациентов с ХЛ (17%), получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, включая гипотиреоз 1-й степени (6,2%) и 2-й степени (10,8%).

Сахарный Диабет 1 Типа (СД), Который Может Проявляться Диабетическим Кетоацидозом

Наблюдайте за пациентами на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Начните лечение инсулином по клиническим показаниям. Отказать KEYTRUDA в зависимости от серьезности. СД 1 типа развился у 0,2% (6/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Это привело к постоянному прекращению в <0,1% (1) и удержание KEYTRUDA в <0,1% (1) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

Иммуноопосредованный Нефрит С Нарушением Функции Почек

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3% (9/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,1%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 89% (8/9) пациентов. Нефрит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,1% (3) и прекращению приема у 0,1% (3) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; ни у одного из них не было рецидива. Нефрит разрешился у 56% из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные Дерматологические Побочные Реакции

КЕЙТРУДА может вызвать опосредованную иммунитетом сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами, а также токсический эпидермальный некролиз, возникали при лечении анти–PD-1/PD-L1. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения легкой или умеренной неэксфолиативной сыпи. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции имели место у 1,4% (38/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая реакции 3-й степени (1%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 40% (15/38) пациентов. Эти реакции привели к постоянному прекращению приема препарата у 0,1% (2) и отказу от приема КЕЙТРУДЫ у 0,6% (16) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 6% был рецидив. Реакции разрешились у 79% из 38 пациентов.

Другие Побочные Реакции, Опосредованные Иммунитетом

Следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали при частоте <1% (если не указано иное) у пациентов, которые получали КЕЙТРУДУ или о которых сообщалось при использовании других методов лечения, анти–PD-1/PD-L1. Сообщалось о тяжелых или смертельных случаях некоторых из этих побочных реакций. Со стороны сердца/сосудов: Миокардит, перикардит, васкулит; Со стороны нервной системы: Менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нерва, аутоиммунная невропатия; Со стороны глаз: возможны увеит, ирит и другие глазные воспалительные токсические реакции. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут наблюдаться различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром Фогта-Коянаги-Харада, поскольку для этого может потребоваться лечение системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения; Желудочно-кишечный тракт: Панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит; Опорно-двигательный аппарат и соединительной ткани: Миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5%), ревматическая полимиалгия; Эндокринная: Гипопаратиреоз; Гематологическая/Иммунная: Гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение солидного трансплантата органа.

Реакции, связанные с инфузией

КЕЙТРУДА может вызывать тяжелые или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о которых сообщалось у 0,2% из 2799 пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Следите за признаками и симптомами реакций, связанных с инфузией. Прервите или замедлите скорость инфузии при реакциях 1-й или 2-й степени. При реакциях 3-й или 4-й степени прекратите инфузию и навсегда прекратите прием КЕЙТРУДЫ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, получающих аллогенную ТГСК до или после лечения анти–PD-1/PD-L1, могут возникнуть смертельные и другие серьезные осложнения. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию "трансплантат против хозяина" (РТПХ), острую и хроническую РТПХ, венозно-окклюзионную болезнь печени после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий приема стероидов (без выявленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между лечением анти–PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК. Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет наличия признаков этих осложнений и незамедлительно вмешивайтесь. Рассмотрите преимущества и риски использования анти–PD-1 /PD-L1 лечения до или после аллогенной ТГСК.

Повышенная смертность у пациентов с Множественной Миеломой

В исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление КЕЙТРУДЫ к аналогу талидомида плюс дексаметазон приводило к увеличению смертности. Лечение этих пациентов анти–PD-1/PD-L1 в этой комбинации не рекомендуется вне контролируемых исследований.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на своем механизме действия, КЕЙТРУДА может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Проинформируйте женщин об этом потенциальном риске. У женщин с репродуктивным потенциалом проверьте статус беременности до начала приема КЕЙТРУДЫ и посоветуйте им использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Побочные реакции

В KEYNOTE-006 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 9% из 555 пациентов с прогрессирующей меланомой; побочными реакциями, приведшими к постоянному прекращению приема более чем у одного пациента, были колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергические реакции (0,4%), полиневропатия (0,4%), и сердечной недостаточности (0,4%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ были усталость (28%), диарея (26%), сыпь (24%) и тошнота (21%).

В KEYNOTE-054, когда КЕЙТРУДА вводилась в качестве единственного средства пациентам с меланомой III стадии, прием КЕЙТРУДЫ был окончательно прекращен из-за побочных реакций у 14% из 509 пациентов; наиболее распространенными (≥1%) были пневмонит (1,4%), колит (1,2%) и диарея (1%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 25% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Наиболее частой побочной реакцией (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ была диарея (28%). В KEYNOTE-716, когда KEYTRUDA вводили в качестве единственного средства пациентам с меланомой IIB или IIC стадии, побочные реакции, возникающие у пациентов с меланомой IIB или IIC стадии, были аналогичны тем, которые наблюдались у 1011 пациентов с меланомой III стадии из KEYNOTE-054.

В KEYNOTE-189, когда КЕЙТРУДУ назначали вместе с химиотерапией пеметрекседом и платиной при метастатическом неквамозном НМРЛ, прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 20% из 405 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, были пневмонит (3%) и острое повреждение почек (2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ были тошнота (56%), усталость (56%), запор (35%), диарея (31%), снижение аппетита (28%), сыпь (25%), рвота (24%), кашель (21%), одышка (21%) и пирексия (20%).

В KEYNOTE-407, когда КЕЙТРУДУ назначали с карбоплатином и либо паклитакселом, либо паклитакселом, связанным с белком, при метастатическом плоскоклеточном НМРЛ, КЕЙТРУДУ прекратили из-за побочных реакций у 15% из 101 пациента. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были фебрильная нейтропения, пневмония и инфекция мочевыводящих путей. Побочные реакции, наблюдаемые в KEYNOTE-407, были аналогичны тем, которые наблюдались в KEYNOTE-189, за исключением того, что в группе KEYTRUDA и химиотерапии наблюдалось увеличение случаев алопеции (47% против 36%) и периферической невропатии (31% против 25%) по сравнению с группой плацебо и химиотерапии в KEYNOTE-407.

В KEYNOTE-042 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 19% из 636 пациентов с прогрессирующим НМРЛ; наиболее частыми были пневмонит (3%), смерть по неизвестной причине (1,6%) и пневмония (1,4%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были пневмония (7%), пневмонит (3,9%), тромбоэмболия легочной артерии (2,4%) и плевральный выпот (2,2%). Наиболее распространенной побочной реакцией (≥20%) была усталость (25%).

В KEYNOTE-010 монотерапия КЕЙТРУДОЙ была прекращена из-за побочных реакций у 8% из 682 пациентов с метастатическим НМРЛ; наиболее распространенным был пневмонит (1,8%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были снижение аппетита (25%), усталость (25%), одышка (23%) и тошнота (20%).

В KEYNOTE-048 монотерапия КЕЙТРУДОЙ была прекращена из-за побочных эффектов у 12% из 300 пациентов с HNSCC; наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению лечения, были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (33%), запор (20%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-048, когда КЕЙТРУДА вводилась в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией FU, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 16% из 276 пациентов с HNSCC. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%) и септический шок (1,4%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были тошнота (51%), усталость (49%), запор (37%), рвота (32%), воспаление слизистой оболочки (31%), диарея (29%), снижение аппетита (29%), стоматит (26%), и кашель (22%).

В KEYNOTE-012 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 17% из 192 пациентов с HNSCC. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и дыхательная недостаточность. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость, снижение аппетита и одышка. Побочные реакции, возникающие у пациентов с HNSCC, в целом были аналогичны реакциям, возникающим у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, за исключением увеличения случаев отека лица и нового или усугубляющегося гипотиреоза.

В KEYNOTE-204 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 14% из 148 пациентов с ХЛЛ. Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥1% из них были пневмонит, пневмония, пирексия, миокардит, острое повреждение почек, фебрильная нейтропения и сепсис. Три пациента умерли от причин, отличных от прогрессирования заболевания: 2 от осложнений после аллогенной ТГСК и 1 от неизвестной причины. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были инфекции верхних дыхательных путей (41%), боли в опорно-двигательном аппарате (32%), диарея (22%), а также пирексия, усталость, сыпь и кашель (по 20%).

В KEYNOTE-087 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 5% из 210 пациентов с ХЛЛ. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов; у ≥1% из них были пневмония, пневмонит, пирексия, одышка, РТПХ и опоясывающий герпес. Два пациента умерли от причин, отличных от прогрессирования заболевания: 1 от РТПХ после последующей аллогенной ТГСК и 1 от септического шока. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (26%), пирексия (24%), кашель (24%), скелетно-мышечные боли (21%), диарея (20%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-170 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 53 пациентов с PMBCL. Серьезные побочные реакции наблюдались у 26% пациентов и включали аритмию (4%), тампонаду сердца (2%), инфаркт миокарда (2%), перикардиальный выпот (2%) и перикардит (2%). Шесть (11%) пациентов умерли в течение 30 дней после начала лечения. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были боли в опорно-двигательном аппарате (30%), инфекции верхних дыхательных путей и пирексия (по 28%), кашель (26%), усталость (23%) и одышка (21%).

В KEYNOTE-052 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 11% из 370 пациентов с местнораспространенным или мУК. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов; у ≥2% из них были инфекции мочевыводящих путей, гематурия, острое повреждение почек, пневмония и уросепсис. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (38%), боли в опорно-двигательном аппарате (24%), снижение аппетита (22%), запор (21%), сыпь (21%) и диарея (20%).

В KEYNOTE-045 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 266 пациентов с местнораспространенным или мУК. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, был пневмонит (1,9%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥2% из них были инфекции мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, были усталость (38%), скелетно-мышечная боль (32%), зуд (23%), снижение аппетита (21%), тошнота (21%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-057 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 11% из 148 пациентов с НМИБК высокого риска. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, был пневмонит (1,4%). Серьезные побочные реакции имели место у 28% пациентов; среди них ≥2% были пневмония (3%), ишемия сердца (2%), колит (2%), тромбоэмболия легочной артерии (2%), сепсис (2%) и инфекция мочевыводящих путей (2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (29%), диарея (24%) и сыпь (24%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с MSI-H или dMMR CRC, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-811, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с трастузумабом, химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 6% из 217 пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка HER2+ или GEJ. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема препарата, был пневмонит (1,4%). В группе КЕЙТРУДЫ по сравнению с плацебо наблюдалась разница в частоте встречаемости ≥5% между пациентами, получавшими КЕЙТРУДУ, по сравнению со стандартным лечением диареи (53% против 44%) и тошноты (49% против 44%).

Наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось у ≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией, были усталость/астения, тошнота, запор, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка, пирексия, алопеция, периферическая невропатия, воспаление слизистой оболочки, стоматит, головная боль, потеря веса, абдоминальная боль, артралгия, миалгия и бессонница.

В KEYNOTE-590, когда КЕЙТРУДУ вводили вместе с цисплатином и фторурацилом пациентам с метастатической или местнораспространенной карциномой пищевода или GEJ (опухоли с эпицентром от 1 до 5 сантиметров выше GEJ), которые не были кандидатами на хирургическую резекцию или окончательное химиолучевое лечение, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 15% из 370 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ (≥1%), были пневмонит (1,6%), острое повреждение почек (1,1%) и пневмония (1,1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ в сочетании с химиотерапией были тошнота (67%), усталость (57%), снижение аппетита (44%), запор (40%), диарея (36%), рвота (34%), стоматит (27%), и потеря веса (24%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком пищевода, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-826, когда КЕЙТРУДУ вводили в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином, с бевацизумабом или без него (n=307) пациентам с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки первой линии, независимо от экспрессии опухолевого PD-L1, которые не получали химиотерапию, за исключением случаев, когда при одновременном применении в качестве радиосенсибилизирующего средства летальные побочные реакции произошли у 4,6% пациентов, включая 3 случая кровотечения, по 2 случая сепсиса и по неизвестным причинам и по 1 случаю острого инфаркта миокарда, аутоиммунного энцефалита, остановки сердца, нарушения мозгового кровообращения, перелома бедра с периоперационной легочной эмболией., перфорация кишечника и инфекция органов малого таза. Серьезные побочные реакции наблюдались у 50% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него; у ≥3% были фебрильная нейтропения (6,8%), инфекции мочевыводящих путей (5,2%), анемия (4,6%), а также острое повреждение почек и сепсис (по 3,3%).

КЕЙТРУДА была отменена у 15% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема препарата (≥1%), был колит (1%).

У пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, химиотерапию и бевацизумаб (n=196), наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были периферическая невропатия (62%), алопеция (58%), анемия (55%), усталость/астения (53%), тошнота и нейтропения (41% каждый), диарея (39%), гипертония и тромбоцитопения (по 35%), запор и артралгия (по 31%), рвота (30%), инфекции мочевыводящих путей (27%), сыпь (26%), лейкопения (24%), гипотиреоз (22%) и снижение аппетита (21%).

У пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него, наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были периферическая невропатия (58%), алопеция (56%), усталость (47%), тошнота (40%), диарея (36%), запор (28%), артралгия (27%), рвота (26%), гипертония и инфекции мочевыводящих путей (по 24%) и сыпь (22%).

В KEYNOTE-158 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 98 пациентов с ранее леченным рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; наиболее частыми были анемия (7%), свищи, кровотечения и инфекции [кроме инфекций мочевыводящих путей] (по 4,1% каждая). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (43%), боли в опорно-двигательном аппарате (27%), диарея (23%), боль и боль в животе (по 22%) и снижение аппетита (21%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с ГЦК, в целом были аналогичны таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, за исключением увеличения частоты асцита (8% 3-4 степени) и иммуноопосредованного гепатита (2,9%). Лабораторными отклонениями (3-4 степени), которые встречались с большей частотой, были повышенный уровень АСТ (20%), АЛТ (9%) и гипербилирубинемия (10%).

Среди 50 пациентов с MCC, включенных в исследование KEYNOTE-017, побочные реакции, возникающие у пациентов с MCC, в целом были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии. Лабораторными отклонениями (3-4 степени), которые встречались с большей частотой, были повышенный уровень АСТ (11%) и гипергликемия (19%).

В KEYNOTE-426, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с акситинибом, летальные побочные реакции произошли у 3,3% из 429 пациентов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 40% пациентов, наиболее частыми (≥1%) были гепатотоксичность (7%), диарея (4,2%), острое повреждение почек (2,3%), обезвоживание (1%) и пневмонит (1%). Постоянное прекращение приема из-за нежелательной реакции произошло у 31% пациентов; только КЕЙТРУДА (13%), только акситиниб (13%) и комбинация (8%); наиболее частыми были гепатотоксичность (13%), диарея/колит (1,9%), острое повреждение почек (1,6%) и нарушение мозгового кровообращения (1,2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были диарея (56%), усталость/астения (52%), гипертония (48%), гепатотоксичность (39%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (28%), тошнота (28%), стоматит/воспаление слизистой оболочки (27%), дисфония (25%), сыпь (25%), кашель (21%) и запор (21%).

В KEYNOTE-564, когда КЕЙТРУДА вводилась в качестве единственного средства для адъювантного лечения почечно-клеточного рака, серьезные побочные реакции наблюдались у 20% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; серьезными побочными реакциями (≥1%) были острое повреждение почек, недостаточность надпочечников, пневмония, колит и диабетический кетоацидоз (1% каждый). Летальные побочные реакции имели место в 0,2% случаев, включая 1 случай пневмонии. Прекращение приема КЕЙТРУДЫ из-за побочных реакций произошло у 21% из 488 пациентов; наиболее частыми (≥1%) были повышение уровня АЛТ (1,6%), колит (1%) и надпочечниковая недостаточность (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были боли в опорно-двигательном аппарате (41%), усталость (40%), сыпь (30%), диарея (27%), зуд (23%) и гипотиреоз (21%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком эндометрия MSI-H или dMMR, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком TMB-H, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с другими солидными опухолями, получавших КЕЙТРУДУ в качестве единственного средства.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с рецидивирующим или метастатическим cSCC или местнораспространенным cSCC, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-522, когда КЕЙТРУДУ назначали вместе с неоадъювантной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел с последующей доксорубицином или эпирубицином и циклофосфамидом) с последующей операцией и продолжением адъювантного лечения КЕЙТРУДОЙ в качестве единственного средства (n=778) пациентам с впервые диагностированным, ранее не лечившимся, высоким риском ранней стадии TNBC со смертельным исходом. побочные реакции наблюдались у 0,9% пациентов, в том числе по 1 в виде надпочечникового криза, аутоиммунного энцефалита, гепатита, пневмонии, пневмонита, тромбоэмболии легочной артерии и сепсиса в сочетании с синдромом полиорганной дисфункции и инфарктом миокарда. Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥2% из них были фебрильная нейтропения (15%), пирексия (3,7%), анемия (2,6%) и нейтропения (2,2%). КЕЙТРУДА была отменена у 20% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми реакциями (≥1%), приводящими к постоянному прекращению приема препарата, были повышение уровня АЛТ (2,7%), повышение уровня АСТ (1,5%) и сыпь (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, были усталость (70%), тошнота (67%), алопеция (61%), сыпь (52%), запор (42%), диарея и периферическая невропатия (по 41%), стоматит (34%)., рвота (31%), головная боль (30%), артралгия (29%), пирексия (28%), кашель (26%), боль в животе (24%), снижение аппетита (23%), бессонница (21%) и миалгия (20%).

В KEYNOTE-355, когда КЕЙТРУДА и химиотерапия (паклитаксел, паклитаксел, связанный с белком, или гемцитабин и карбоплатин) назначались пациентам с локально рецидивирующим неоперабельным или метастатическим TNBC, которые ранее не получали химиотерапию в условиях метастазирования (n=596), летальные побочные реакции произошли у 2,5% пациентов, включая остановку сердечно-дыхательной системы (0,7%) и септический шок (0,3%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией; серьезными реакциями у ≥2% были пневмония (2,9%), анемия (2,2%) и тромбоцитопения (2%). КЕЙТРУДА была отменена у 11% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема препарата (≥1%), были повышение уровня АЛТ (2,2%), повышение уровня АСТ (1,5%) и пневмонит (1,2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией, были усталость (48%), тошнота (44%), алопеция (34%), диарея и запор (по 28%), рвота и сыпь (по 26%), кашель (23%), снижение аппетита (21%) и головная боль (20%).

Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.

В KEYNOTE-051 161 педиатрическому пациенту (62 педиатрических пациента в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет) вводили КЕЙТРУДУ в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 24 месяцев).

Побочными реакциями, которые возникали на ≥10% чаще у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, были пирексия (33%), рвота (30%), лейкопения (30%), инфекции верхних дыхательных путей (29%), нейтропения (26%), головная боль (25%) и степень 3 анемия (17%).

Внимание Merck сосредоточено на раке

Наша цель - воплотить прорывную науку в инновационные онкологические лекарства, чтобы помочь людям с раком во всем мире. В Merck нашей целью является возможность дать новую надежду людям, больным раком, и мы стремимся поддерживать доступность наших лекарств от рака. В рамках нашего внимания к раку Merck стремится исследовать потенциал иммуноонкологии с помощью одной из крупнейших программ развития в отрасли, охватывающей более 30 типов опухолей. Мы также продолжаем укреплять наш портфель за счет стратегических приобретений и уделяем приоритетное внимание разработке нескольких перспективных кандидатов в онкологи, обладающих потенциалом для улучшения лечения запущенных форм рака. Для получения дополнительной информации о наших клинических испытаниях в области онкологии посетите www.merck.com/clinicaltrials .

В Merck, известной как MSD за пределами Соединенных Штатов и Канады, мы едины вокруг нашей цели: мы используем возможности передовой науки для спасения и улучшения жизни людей по всему миру. Вот уже более 130 лет мы приносим надежду человечеству, разрабатывая важные лекарства и вакцины. Мы стремимся стать ведущей наукоемкой биофармацевтической компанией в мире - и сегодня мы находимся на переднем крае исследований, чтобы предлагать инновационные решения в области здравоохранения, способствующие профилактике и лечению заболеваний у людей и животных. Мы поощряем разнообразную и инклюзивную глобальную рабочую силу и работаем ответственно каждый день, чтобы обеспечить безопасное, устойчивое и здоровое будущее для всех людей и сообществ. Для получения дополнительной информации посетите www.merck.com и общайтесь с нами в Twitter, Facebook, Instagram, YouTube и LinkedIn.

Прогнозное заявление Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США

Этот пресс-релиз Merck & Co., Inc., Кенилворт, Нью-Джерси, США (“компания”) содержит “заявления прогнозного характера” по смыслу положений о безопасной гавани Закона США о реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам 1995 года. Эти заявления основаны на текущих убеждениях и ожиданиях руководства компании и подвержены значительным рискам и неопределенностям. В отношении кандидатов на трубопровод не может быть никаких гарантий того, что кандидаты получат необходимые разрешения регулирующих органов или что они окажутся коммерчески успешными. Если лежащие в основе допущения окажутся неточными или возникнут риски или неопределенности, фактические результаты могут существенно отличаться от тех, которые изложены в прогнозных заявлениях.

Риски и неопределенности включают, но не ограничиваются ими, общие условия в отрасли и конкуренцию; общие экономические факторы, включая колебания процентных ставок и валютных курсов; последствия глобальной вспышки нового коронавирусного заболевания (COVID-19); влияние регулирования фармацевтической промышленности и законодательства в области здравоохранения в Соединенных Штатах и на международном уровне; глобальные тенденции к сдерживанию расходов на здравоохранение; технологические достижения, новые продукты и патенты, полученные конкурентами; проблемы, связанные с разработкой новых продуктов, включая получение одобрения регулирующих органов; способность компании точно прогнозировать будущие рыночные условия; производственные трудности или задержки; финансовая нестабильность международной экономики и суверенный риск; зависимость от эффективность патентов компании и других средств защиты инновационных продуктов; а также подверженность судебным разбирательствам, включая патентные споры, и/или действия регулирующих органов.

Компания не берет на себя никаких обязательств по публичному обновлению каких-либо прогнозных заявлений, будь то в результате новой информации, будущих событий или иным образом. Дополнительные факторы, которые могут привести к существенному отличию результатов от тех, которые описаны в прогнозных заявлениях, можно найти в Годовом отчете компании по форме 10-K за год, закончившийся 31 декабря 2021 года, и в других документах компании, представленных в Комиссию по ценным бумагам и биржам (SEC), доступных на сайте SEC. Интернет-сайт (www.sec.gov ).

Пожалуйста, ознакомьтесь с Информацией о назначении КЕЙТРУДЫ (пембролизумаба) по адресу http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf и Руководство по приему лекарств для КЕЙТРУДЫ в http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf .

Показать переводПоказать оригинал

Новость переведена автоматически