Merck To Present Data at 2022 ASCO Annual Meeting Highlighting Promising Pipeline Medicines and Significant Progress in Treating Earlier Stages of Certain Cancers With KEYTRUDA® (pembrolizumab)

Компания Merck представит данные на ежегодном собрании ASCO в 2022 году, в котором будут освещены перспективные лекарственные средства, находящиеся в стадии разработки, и значительный прогресс в лечении ранних стадий некоторых видов рака с помощью KEYTRUDA® (пембролизумаб)

Data from studies of six medicines and pipeline candidates in more than 25 cancers to be presented

RAHWAY, N.J.--(BUSINESS WIRE)--Merck (NYSE: MRK), known as MSD outside the United States and Canada, today announced that data for six approved medicines and pipeline candidates in more than 25 types of cancer will be presented at the 2022 American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago from June 3-7. Presentations will feature new or updated findings from Merck’s broad portfolio of cancer medicines: KEYTRUDA; WELIREG™ (belzutifan); LYNPARZA® (olaparib, in collaboration with AstraZeneca); and LENVIMA® (lenvatinib, in collaboration with Eisai). Additionally, Merck will present data from its diverse pipeline of immuno-therapeutic candidates, including the investigational anti-LAG-3 therapy favezelimab and the investigational anti-ILT3 therapy MK-0482.

“The medicines in our broad portfolio have helped transform the treatment of many advanced cancers, but patients continue to need new treatment approaches and new medicines,” said Dr. Eliav Barr, senior vice president and head of global clinical development, chief medical officer, Merck Research Laboratories. “We are delighted to share the progress we are making across our expansive and diverse oncology portfolio and pipeline, including in earlier stages of cancer and in some of the most common types of cancer such as melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma and triple-negative breast cancer.”

Key data from Merck’s portfolio to be presented at ASCO:

Key data from Merck’s pipeline to be presented at ASCO:

For more information about our data presentations at ASCO and to learn more about Merck’s commitment to cancer research and patients, please visit https://www.merck.com/media/merck-at-asco-2022/.

Merck investor event

Merck will host an Oncology Investor Event to coincide with the ASCO Annual Meeting on Tuesday, June 7, 2022, 7-8 a.m. CT, at which senior management will provide an update on the company’s oncology strategy and program. The event will take place in Chicago and will be accessible via webcast. Further details including the webcast link will be announced at a later date.

Details on abstracts listed above and additional key abstracts for Merck

Gastrointestinal cancers

Genitourinary cancer

Gynecologic cancers

About Merck’s early-stage cancer clinical program

Finding cancer at an earlier stage may give patients a greater chance of long-term survival. Many cancers are considered most treatable and potentially curable in their earliest stage of disease. Building on the strong understanding of the role of KEYTRUDA in later-stage cancers, Merck is studying KEYTRUDA in earlier disease states, with approximately 20 ongoing registrational studies across multiple types of cancer.

About KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, 100 mg

KEYTRUDA is an anti-programmed death receptor-1 (PD-1) therapy that works by increasing the ability of the body’s immune system to help detect and fight tumor cells. KEYTRUDA is a humanized monoclonal antibody that blocks the interaction between PD-1 and its ligands, PD-L1 and PD-L2, thereby activating T lymphocytes which may affect both tumor cells and healthy cells.

Merck has the industry’s largest immuno-oncology clinical research program. There are currently more than 1,700 trials studying KEYTRUDA across a wide variety of cancers and treatment settings. The KEYTRUDA clinical program seeks to understand the role of KEYTRUDA across cancers and the factors that may predict a patient's likelihood of benefitting from treatment with KEYTRUDA, including exploring several different biomarkers.

Selected KEYTRUDA® (pembrolizumab) Indications in the U.S.

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic melanoma.

KEYTRUDA is indicated for the adjuvant treatment of adult and pediatric (12 years and older) patients with stage IIB, IIC, or III melanoma following complete resection.

Non-Small Cell Lung Cancer

KEYTRUDA, in combination with pemetrexed and platinum chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC), with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations.

KEYTRUDA, in combination with carboplatin and either paclitaxel or paclitaxel protein-bound, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic squamous NSCLC.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the first-line treatment of patients with NSCLC expressing PD-L1 [tumor proportion score (TPS) ≥1%] as determined by an FDA-approved test, with no EGFR or ALK genomic tumor aberrations, and is:

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with metastatic NSCLC whose tumors express PD-L1 (TPS ≥1%) as determined by an FDA-approved test, with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy. Patients with EGFR or ALK genomic tumor aberrations should have disease progression on FDA-approved therapy for these aberrations prior to receiving KEYTRUDA.

Head and Neck Squamous Cell Cancer

KEYTRUDA, in combination with platinum and fluorouracil (FU), is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic or with unresectable, recurrent head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the first-line treatment of patients with metastatic or with unresectable, recurrent HNSCC whose tumors express PD-L1 [Combined Positive Score (CPS) ≥1] as determined by an FDA-approved test.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic HNSCC with disease progression on or after platinum-containing chemotherapy.

Classical Hodgkin Lymphoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult patients with relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma (cHL).

KEYTRUDA is indicated for the treatment of pediatric patients with refractory cHL, or cHL that has relapsed after 2 or more lines of therapy.

Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma (PMBCL), or who have relapsed after 2 or more prior lines of therapy.

KEYTRUDA is not recommended for treatment of patients with PMBCL who require urgent cytoreductive therapy.

Urothelial Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC):

Non-muscle Invasive Bladder Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with Bacillus Calmette-Guerin-unresponsive, high-risk, non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) with carcinoma in situ with or without papillary tumors who are ineligible for or have elected not to undergo cystectomy.

Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair deficient (dMMR) solid tumors that have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options.

This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials. The safety and effectiveness of KEYTRUDA in pediatric patients with MSI-H central nervous system cancers have not been established.

Microsatellite Instability-High or Mismatch Repair Deficient Colorectal Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with unresectable or metastatic MSI-H or dMMR colorectal cancer (CRC).

KEYTRUDA, in combination with trastuzumab, fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, is indicated for the first-line treatment of patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2-positive gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma.

This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Esophageal Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with locally advanced or metastatic esophageal or gastroesophageal junction (GEJ) (tumors with epicenter 1 to 5 centimeters above the GEJ) carcinoma that is not amenable to surgical resection or definitive chemoradiation either:

Cervical Cancer

KEYTRUDA, in combination with chemotherapy, with or without bevacizumab, is indicated for the treatment of patients with persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer whose tumors express PD-L1 (CPS ≥1) as determined by an FDA-approved test.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic cervical cancer with disease progression on or after chemotherapy whose tumors express PD-L1 (CPS ≥1) as determined by an FDA-approved test.

Hepatocellular Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma (HCC) who have been previously treated with sorafenib. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Merkel Cell Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with recurrent locally advanced or metastatic Merkel cell carcinoma (MCC). This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials.

Renal Cell Carcinoma

KEYTRUDA, in combination with axitinib, is indicated for the first-line treatment of adult patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).

KEYTRUDA, in combination with LENVIMA, is indicated for the first-line treatment of adult patients with advanced RCC.

KEYTRUDA is indicated for the adjuvant treatment of patients with RCC at intermediate-high or high risk of recurrence following nephrectomy, or following nephrectomy and resection of metastatic lesions.

Endometrial Carcinoma

KEYTRUDA, in combination with LENVIMA, is indicated for the treatment of patients with advanced endometrial carcinoma that is not MSI-H or dMMR, who have disease progression following prior systemic therapy in any setting and are not candidates for curative surgery or radiation.

KEYTRUDA, as a single agent, is indicated for the treatment of patients with advanced endometrial carcinoma that is MSI-H or dMMR, as determined by an FDA-approved test, who have disease progression following prior systemic therapy in any setting and are not candidates for curative surgery or radiation.

Tumor Mutational Burden-High Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of adult and pediatric patients with unresectable or metastatic tumor mutational burden-high (TMB-H) [≥10 mutations/megabase] solid tumors, as determined by an FDA-approved test, that have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options. This indication is approved under accelerated approval based on tumor response rate and durability of response. Continued approval for this indication may be contingent upon verification and description of clinical benefit in the confirmatory trials. The safety and effectiveness of KEYTRUDA in pediatric patients with TMB-H central nervous system cancers have not been established.

Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with recurrent or metastatic cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) or locally advanced cSCC that is not curable by surgery or radiation.

Triple-Negative Breast Cancer

KEYTRUDA is indicated for the treatment of patients with high-risk early-stage triple-negative breast cancer (TNBC) in combination with chemotherapy as neoadjuvant treatment, and then continued as a single agent as adjuvant treatment after surgery.

KEYTRUDA, in combination with chemotherapy, is indicated for the treatment of patients with locally recurrent unresectable or metastatic TNBC whose tumors express PD-L1 (CPS ≥10) as determined by an FDA-approved test.

Selected Important Safety Information for KEYTRUDA

Severe and Fatal Immune-Mediated Adverse Reactions

KEYTRUDA is a monoclonal antibody that belongs to a class of drugs that bind to either the PD-1 or the PD-L1, blocking the PD-1/PD-L1 pathway, thereby removing inhibition of the immune response, potentially breaking peripheral tolerance and inducing immune-mediated adverse reactions. Immune-mediated adverse reactions, which may be severe or fatal, can occur in any organ system or tissue, can affect more than one body system simultaneously, and can occur at any time after starting treatment or after discontinuation of treatment. Important immune-mediated adverse reactions listed here may not include all possible severe and fatal immune-mediated adverse reactions.

Monitor patients closely for symptoms and signs that may be clinical manifestations of underlying immune-mediated adverse reactions. Early identification and management are essential to ensure safe use of anti–PD-1/PD-L1 treatments. Evaluate liver enzymes, creatinine, and thyroid function at baseline and periodically during treatment. For patients with TNBC treated with KEYTRUDA in the neoadjuvant setting, monitor blood cortisol at baseline, prior to surgery, and as clinically indicated. In cases of suspected immune-mediated adverse reactions, initiate appropriate workup to exclude alternative etiologies, including infection. Institute medical management promptly, including specialty consultation as appropriate.

Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity of the immune-mediated adverse reaction. In general, if KEYTRUDA requires interruption or discontinuation, administer systemic corticosteroid therapy (1 to 2 mg/kg/day prednisone or equivalent) until improvement to Grade 1 or less. Upon improvement to Grade 1 or less, initiate corticosteroid taper and continue to taper over at least 1 month. Consider administration of other systemic immunosuppressants in patients whose adverse reactions are not controlled with corticosteroid therapy.

Immune-Mediated Pneumonitis

KEYTRUDA can cause immune-mediated pneumonitis. The incidence is higher in patients who have received prior thoracic radiation. Immune-mediated pneumonitis occurred in 3.4% (94/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including fatal (0.1%), Grade 4 (0.3%), Grade 3 (0.9%), and Grade 2 (1.3%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 67% (63/94) of patients. Pneumonitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 1.3% (36) and withholding in 0.9% (26) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 23% had recurrence. Pneumonitis resolved in 59% of the 94 patients.

Pneumonitis occurred in 8% (31/389) of adult patients with cHL receiving KEYTRUDA as a single agent, including Grades 3-4 in 2.3% of patients. Patients received high-dose corticosteroids for a median duration of 10 days (range: 2 days to 53 months). Pneumonitis rates were similar in patients with and without prior thoracic radiation. Pneumonitis led to discontinuation of KEYTRUDA in 5.4% (21) of patients. Of the patients who developed pneumonitis, 42% interrupted KEYTRUDA, 68% discontinued KEYTRUDA, and 77% had resolution.

Immune-Mediated Colitis

KEYTRUDA can cause immune-mediated colitis, which may present with diarrhea. Cytomegalovirus infection/reactivation has been reported in patients with corticosteroid-refractory immune-mediated colitis. In cases of corticosteroid-refractory colitis, consider repeating infectious workup to exclude alternative etiologies. Immune-mediated colitis occurred in 1.7% (48/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (1.1%), and Grade 2 (0.4%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 69% (33/48); additional immunosuppressant therapy was required in 4.2% of patients. Colitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.5% (15) and withholding in 0.5% (13) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 23% had recurrence. Colitis resolved in 85% of the 48 patients.

Hepatotoxicity and Immune-Mediated Hepatitis

KEYTRUDA as a Single Agent

KEYTRUDA can cause immune-mediated hepatitis. Immune-mediated hepatitis occurred in 0.7% (19/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.4%), and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 68% (13/19) of patients; additional immunosuppressant therapy was required in 11% of patients. Hepatitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.2% (6) and withholding in 0.3% (9) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, none had recurrence. Hepatitis resolved in 79% of the 19 patients.

KEYTRUDA With Axitinib

KEYTRUDA in combination with axitinib can cause hepatic toxicity. Monitor liver enzymes before initiation of and periodically throughout treatment. Consider monitoring more frequently as compared to when the drugs are administered as single agents. For elevated liver enzymes, interrupt KEYTRUDA and axitinib, and consider administering corticosteroids as needed. With the combination of KEYTRUDA and axitinib, Grades 3 and 4 increased alanine aminotransferase (ALT) (20%) and increased aspartate aminotransferase (AST) (13%) were seen at a higher frequency compared to KEYTRUDA alone. Fifty-nine percent of the patients with increased ALT received systemic corticosteroids. In patients with ALT ≥3 times upper limit of normal (ULN) (Grades 2-4, n=116), ALT resolved to Grades 0-1 in 94%. Among the 92 patients who were rechallenged with either KEYTRUDA (n=3) or axitinib (n=34) administered as a single agent or with both (n=55), recurrence of ALT ≥3 times ULN was observed in 1 patient receiving KEYTRUDA, 16 patients receiving axitinib, and 24 patients receiving both. All patients with a recurrence of ALT ≥3 ULN subsequently recovered from the event.

Immune-Mediated Endocrinopathies

Adrenal Insufficiency

KEYTRUDA can cause primary or secondary adrenal insufficiency. For Grade 2 or higher, initiate symptomatic treatment, including hormone replacement as clinically indicated. Withhold KEYTRUDA depending on severity. Adrenal insufficiency occurred in 0.8% (22/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.3%), and Grade 2 (0.3%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 77% (17/22) of patients; of these, the majority remained on systemic corticosteroids. Adrenal insufficiency led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (1) and withholding in 0.3% (8) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

KEYTRUDA can cause immune-mediated hypophysitis. Hypophysitis can present with acute symptoms associated with mass effect such as headache, photophobia, or visual field defects. Hypophysitis can cause hypopituitarism. Initiate hormone replacement as indicated. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Hypophysitis occurred in 0.6% (17/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.3%), and Grade 2 (0.2%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 94% (16/17) of patients; of these, the majority remained on systemic corticosteroids. Hypophysitis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.1% (4) and withholding in 0.3% (7) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

Thyroid Disorders

KEYTRUDA can cause immune-mediated thyroid disorders. Thyroiditis can present with or without endocrinopathy. Hypothyroidism can follow hyperthyroidism. Initiate hormone replacement for hypothyroidism or institute medical management of hyperthyroidism as clinically indicated. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Thyroiditis occurred in 0.6% (16/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 2 (0.3%). None discontinued, but KEYTRUDA was withheld in <0.1% (1) of patients.

Hyperthyroidism occurred in 3.4% (96/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (0.1%) and Grade 2 (0.8%). It led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (2) and withholding in 0.3% (7) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement. Hypothyroidism occurred in 8% (237/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (0.1%) and Grade 2 (6.2%). It led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in <0.1% (1) and withholding in 0.5% (14) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement. The majority of patients with hypothyroidism required long-term thyroid hormone replacement. The incidence of new or worsening hypothyroidism was higher in 1185 patients with HNSCC, occurring in 16% of patients receiving KEYTRUDA as a single agent or in combination with platinum and FU, including Grade 3 (0.3%) hypothyroidism. The incidence of new or worsening hypothyroidism was higher in 389 adult patients with cHL (17%) receiving KEYTRUDA as a single agent, including Grade 1 (6.2%) and Grade 2 (10.8%) hypothyroidism.

Type 1 Diabetes Mellitus (DM), Which Can Present With Diabetic Ketoacidosis

Monitor patients for hyperglycemia or other signs and symptoms of diabetes. Initiate treatment with insulin as clinically indicated. Withhold KEYTRUDA depending on severity. Type 1 DM occurred in 0.2% (6/2799) of patients receiving KEYTRUDA. It led to permanent discontinuation in <0.1% (1) and withholding of KEYTRUDA in <0.1% (1) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement.

Immune-Mediated Nephritis With Renal Dysfunction

KEYTRUDA can cause immune-mediated nephritis. Immune-mediated nephritis occurred in 0.3% (9/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 4 (<0.1%), Grade 3 (0.1%), and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 89% (8/9) of patients. Nephritis led to permanent discontinuation of KEYTRUDA in 0.1% (3) and withholding in 0.1% (3) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, none had recurrence. Nephritis resolved in 56% of the 9 patients.

Immune-Mediated Dermatologic Adverse Reactions

KEYTRUDA can cause immune-mediated rash or dermatitis. Exfoliative dermatitis, including Stevens-Johnson syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, and toxic epidermal necrolysis, has occurred with anti–PD-1/PD-L1 treatments. Topical emollients and/or topical corticosteroids may be adequate to treat mild to moderate nonexfoliative rashes. Withhold or permanently discontinue KEYTRUDA depending on severity. Immune-mediated dermatologic adverse reactions occurred in 1.4% (38/2799) of patients receiving KEYTRUDA, including Grade 3 (1%) and Grade 2 (0.1%) reactions. Systemic corticosteroids were required in 40% (15/38) of patients. These reactions led to permanent discontinuation in 0.1% (2) and withholding of KEYTRUDA in 0.6% (16) of patients. All patients who were withheld reinitiated KEYTRUDA after symptom improvement; of these, 6% had recurrence. The reactions resolved in 79% of the 38 patients.

Other Immune-Mediated Adverse Reactions

The following clinically significant immune-mediated adverse reactions occurred at an incidence of <1% (unless otherwise noted) in patients who received KEYTRUDA or were reported with the use of other anti–PD-1/PD-L1 treatments. Severe or fatal cases have been reported for some of these adverse reactions. Cardiac/Vascular: Myocarditis, pericarditis, vasculitis; Nervous System: Meningitis, encephalitis, myelitis and demyelination, myasthenic syndrome/myasthenia gravis (including exacerbation), Guillain-Barré syndrome, nerve paresis, autoimmune neuropathy; Ocular: Uveitis, iritis and other ocular inflammatory toxicities can occur. Some cases can be associated with retinal detachment. Various grades of visual impairment, including blindness, can occur. If uveitis occurs in combination with other immune-mediated adverse reactions, consider a Vogt-Koyanagi-Harada-like syndrome, as this may require treatment with systemic steroids to reduce the risk of permanent vision loss; Gastrointestinal: Pancreatitis, to include increases in serum amylase and lipase levels, gastritis, duodenitis; Musculoskeletal and Connective Tissue: Myositis/polymyositis, rhabdomyolysis (and associated sequelae, including renal failure), arthritis (1.5%), polymyalgia rheumatica; Endocrine: Hypoparathyroidism; Hematologic/Immune: Hemolytic anemia, aplastic anemia, hemophagocytic lymphohistiocytosis, systemic inflammatory response syndrome, histiocytic necrotizing lymphadenitis (Kikuchi lymphadenitis), sarcoidosis, immune thrombocytopenic purpura, solid organ transplant rejection.

Infusion-Related Reactions

KEYTRUDA can cause severe or life-threatening infusion-related reactions, including hypersensitivity and anaphylaxis, which have been reported in 0.2% of 2799 patients receiving KEYTRUDA. Monitor for signs and symptoms of infusion-related reactions. Interrupt or slow the rate of infusion for Grade 1 or Grade 2 reactions. For Grade 3 or Grade 4 reactions, stop infusion and permanently discontinue KEYTRUDA.

Complications of Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT)

Fatal and other serious complications can occur in patients who receive allogeneic HSCT before or after anti–PD-1/PD-L1 treatments. Transplant-related complications include hyperacute graft-versus-host disease (GVHD), acute and chronic GVHD, hepatic veno-occlusive disease after reduced intensity conditioning, and steroid-requiring febrile syndrome (without an identified infectious cause). These complications may occur despite intervening therapy between anti–PD-1/PD-L1 treatment and allogeneic HSCT. Follow patients closely for evidence of these complications and intervene promptly. Consider the benefit vs risks of using anti–PD-1/PD-L1 treatments prior to or after an allogeneic HSCT.

Increased Mortality in Patients With Multiple Myeloma

In trials in patients with multiple myeloma, the addition of KEYTRUDA to a thalidomide analogue plus dexamethasone resulted in increased mortality. Treatment of these patients with an anti–PD-1/PD-L1 treatment in this combination is not recommended outside of controlled trials.

Embryofetal Toxicity

Based on its mechanism of action, KEYTRUDA can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Advise women of this potential risk. In females of reproductive potential, verify pregnancy status prior to initiating KEYTRUDA and advise them to use effective contraception during treatment and for 4 months after the last dose.

Adverse Reactions

In KEYNOTE-006, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 9% of 555 patients with advanced melanoma; adverse reactions leading to permanent discontinuation in more than one patient were colitis (1.4%), autoimmune hepatitis (0.7%), allergic reaction (0.4%), polyneuropathy (0.4%), and cardiac failure (0.4%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA were fatigue (28%), diarrhea (26%), rash (24%), and nausea (21%).

In KEYNOTE-054, when KEYTRUDA was administered as a single agent to patients with stage III melanoma, KEYTRUDA was permanently discontinued due to adverse reactions in 14% of 509 patients; the most common (≥1%) were pneumonitis (1.4%), colitis (1.2%), and diarrhea (1%). Serious adverse reactions occurred in 25% of patients receiving KEYTRUDA. The most common adverse reaction (≥20%) with KEYTRUDA was diarrhea (28%). In KEYNOTE-716, when KEYTRUDA was administered as a single agent to patients with stage IIB or IIC melanoma, adverse reactions occurring in patients with stage IIB or IIC melanoma were similar to those occurring in 1011 patients with stage III melanoma from KEYNOTE-054.

In KEYNOTE-189, when KEYTRUDA was administered with pemetrexed and platinum chemotherapy in metastatic nonsquamous NSCLC, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 20% of 405 patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonitis (3%) and acute kidney injury (2%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA were nausea (56%), fatigue (56%), constipation (35%), diarrhea (31%), decreased appetite (28%), rash (25%), vomiting (24%), cough (21%), dyspnea (21%), and pyrexia (20%).

In KEYNOTE-407, when KEYTRUDA was administered with carboplatin and either paclitaxel or paclitaxel protein-bound in metastatic squamous NSCLC, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 15% of 101 patients. The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were febrile neutropenia, pneumonia, and urinary tract infection. Adverse reactions observed in KEYNOTE-407 were similar to those observed in KEYNOTE-189 with the exception that increased incidences of alopecia (47% vs 36%) and peripheral neuropathy (31% vs 25%) were observed in the KEYTRUDA and chemotherapy arm compared to the placebo and chemotherapy arm in KEYNOTE-407.

In KEYNOTE-042, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 19% of 636 patients with advanced NSCLC; the most common were pneumonitis (3%), death due to unknown cause (1.6%), and pneumonia (1.4%). The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were pneumonia (7%), pneumonitis (3.9%), pulmonary embolism (2.4%), and pleural effusion (2.2%). The most common adverse reaction (≥20%) was fatigue (25%).

In KEYNOTE-010, KEYTRUDA monotherapy was discontinued due to adverse reactions in 8% of 682 patients with metastatic NSCLC; the most common was pneumonitis (1.8%). The most common adverse reactions (≥20%) were decreased appetite (25%), fatigue (25%), dyspnea (23%), and nausea (20%).

In KEYNOTE-048, KEYTRUDA monotherapy was discontinued due to adverse events in 12% of 300 patients with HNSCC; the most common adverse reactions leading to permanent discontinuation were sepsis (1.7%) and pneumonia (1.3%). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (33%), constipation (20%), and rash (20%).

In KEYNOTE-048, when KEYTRUDA was administered in combination with platinum (cisplatin or carboplatin) and FU chemotherapy, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 16% of 276 patients with HNSCC. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA were pneumonia (2.5%), pneumonitis (1.8%), and septic shock (1.4%). The most common adverse reactions (≥20%) were nausea (51%), fatigue (49%), constipation (37%), vomiting (32%), mucosal inflammation (31%), diarrhea (29%), decreased appetite (29%), stomatitis (26%), and cough (22%).

In KEYNOTE-012, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 17% of 192 patients with HNSCC. Serious adverse reactions occurred in 45% of patients. The most frequent serious adverse reactions reported in at least 2% of patients were pneumonia, dyspnea, confusional state, vomiting, pleural effusion, and respiratory failure. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue, decreased appetite, and dyspnea. Adverse reactions occurring in patients with HNSCC were generally similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy, with the exception of increased incidences of facial edema and new or worsening hypothyroidism.

In KEYNOTE-204, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 14% of 148 patients with cHL. Serious adverse reactions occurred in 30% of patients receiving KEYTRUDA; those ≥1% were pneumonitis, pneumonia, pyrexia, myocarditis, acute kidney injury, febrile neutropenia, and sepsis. Three patients died from causes other than disease progression: 2 from complications after allogeneic HSCT and 1 from unknown cause. The most common adverse reactions (≥20%) were upper respiratory tract infection (41%), musculoskeletal pain (32%), diarrhea (22%), and pyrexia, fatigue, rash, and cough (20% each).

In KEYNOTE-087, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 5% of 210 patients with cHL. Serious adverse reactions occurred in 16% of patients; those ≥1% were pneumonia, pneumonitis, pyrexia, dyspnea, GVHD, and herpes zoster. Two patients died from causes other than disease progression: 1 from GVHD after subsequent allogeneic HSCT and 1 from septic shock. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (26%), pyrexia (24%), cough (24%), musculoskeletal pain (21%), diarrhea (20%), and rash (20%).

In KEYNOTE-170, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 53 patients with PMBCL. Serious adverse reactions occurred in 26% of patients and included arrhythmia (4%), cardiac tamponade (2%), myocardial infarction (2%), pericardial effusion (2%), and pericarditis (2%). Six (11%) patients died within 30 days of start of treatment. The most common adverse reactions (≥20%) were musculoskeletal pain (30%), upper respiratory tract infection and pyrexia (28% each), cough (26%), fatigue (23%), and dyspnea (21%).

In KEYNOTE-052, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 11% of 370 patients with locally advanced or mUC. Serious adverse reactions occurred in 42% of patients; those ≥2% were urinary tract infection, hematuria, acute kidney injury, pneumonia, and urosepsis. The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (38%), musculoskeletal pain (24%), decreased appetite (22%), constipation (21%), rash (21%), and diarrhea (20%).

In KEYNOTE-045, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 266 patients with locally advanced or mUC. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA was pneumonitis (1.9%). Serious adverse reactions occurred in 39% of KEYTRUDA-treated patients; those ≥2% were urinary tract infection, pneumonia, anemia, and pneumonitis. The most common adverse reactions (≥20%) in patients who received KEYTRUDA were fatigue (38%), musculoskeletal pain (32%), pruritus (23%), decreased appetite (21%), nausea (21%), and rash (20%).

In KEYNOTE-057, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 11% of 148 patients with high-risk NMIBC. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA was pneumonitis (1.4%). Serious adverse reactions occurred in 28% of patients; those ≥2% were pneumonia (3%), cardiac ischemia (2%), colitis (2%), pulmonary embolism (2%), sepsis (2%), and urinary tract infection (2%). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (29%), diarrhea (24%), and rash (24%).

Adverse reactions occurring in patients with MSI-H or dMMR CRC were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-811, when KEYTRUDA was administered in combination with trastuzumab, fluoropyrimidine- and platinum-containing chemotherapy, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 6% of 217 patients with locally advanced unresectable or metastatic HER2+ gastric or GEJ adenocarcinoma. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation was pneumonitis (1.4%). In the KEYTRUDA arm versus placebo, there was a difference of ≥5% incidence between patients treated with KEYTRUDA versus standard of care for diarrhea (53% vs 44%) and nausea (49% vs 44%).

The most common adverse reactions (reported in ≥20%) in patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy were fatigue/asthenia, nausea, constipation, diarrhea, decreased appetite, rash, vomiting, cough, dyspnea, pyrexia, alopecia, peripheral neuropathy, mucosal inflammation, stomatitis, headache, weight loss, abdominal pain, arthralgia, myalgia, and insomnia.

In KEYNOTE-590, when KEYTRUDA was administered with cisplatin and fluorouracil to patients with metastatic or locally advanced esophageal or GEJ (tumors with epicenter 1 to 5 centimeters above the GEJ) carcinoma who were not candidates for surgical resection or definitive chemoradiation, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 15% of 370 patients. The most common adverse reactions resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA (≥1%) were pneumonitis (1.6%), acute kidney injury (1.1%), and pneumonia (1.1%). The most common adverse reactions (≥20%) with KEYTRUDA in combination with chemotherapy were nausea (67%), fatigue (57%), decreased appetite (44%), constipation (40%), diarrhea (36%), vomiting (34%), stomatitis (27%), and weight loss (24%).

Adverse reactions occurring in patients with esophageal cancer who received KEYTRUDA as a monotherapy were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-826, when KEYTRUDA was administered in combination with paclitaxel and cisplatin or paclitaxel and carboplatin, with or without bevacizumab (n=307), to patients with persistent, recurrent, or first-line metastatic cervical cancer regardless of tumor PD-L1 expression who had not been treated with chemotherapy except when used concurrently as a radio-sensitizing agent, fatal adverse reactions occurred in 4.6% of patients, including 3 cases of hemorrhage, 2 cases each of sepsis and due to unknown causes, and 1 case each of acute myocardial infarction, autoimmune encephalitis, cardiac arrest, cerebrovascular accident, femur fracture with perioperative pulmonary embolus, intestinal perforation, and pelvic infection. Serious adverse reactions occurred in 50% of patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy with or without bevacizumab; those ≥3% were febrile neutropenia (6.8%), urinary tract infection (5.2%), anemia (4.6%), and acute kidney injury and sepsis (3.3% each).

KEYTRUDA was discontinued in 15% of patients due to adverse reactions. The most common adverse reaction resulting in permanent discontinuation (≥1%) was colitis (1%).

For patients treated with KEYTRUDA, chemotherapy, and bevacizumab (n=196), the most common adverse reactions (≥20%) were peripheral neuropathy (62%), alopecia (58%), anemia (55%), fatigue/asthenia (53%), nausea and neutropenia (41% each), diarrhea (39%), hypertension and thrombocytopenia (35% each), constipation and arthralgia (31% each), vomiting (30%), urinary tract infection (27%), rash (26%), leukopenia (24%), hypothyroidism (22%), and decreased appetite (21%).

For patients treated with KEYTRUDA in combination with chemotherapy with or without bevacizumab, the most common adverse reactions (≥20%) were peripheral neuropathy (58%), alopecia (56%), fatigue (47%), nausea (40%), diarrhea (36%), constipation (28%), arthralgia (27%), vomiting (26%), hypertension and urinary tract infection (24% each), and rash (22%).

In KEYNOTE-158, KEYTRUDA was discontinued due to adverse reactions in 8% of 98 patients with previously treated recurrent or metastatic cervical cancer. Serious adverse reactions occurred in 39% of patients receiving KEYTRUDA; the most frequent included anemia (7%), fistula, hemorrhage, and infections [except urinary tract infections] (4.1% each). The most common adverse reactions (≥20%) were fatigue (43%), musculoskeletal pain (27%), diarrhea (23%), pain and abdominal pain (22% each), and decreased appetite (21%).

Adverse reactions occurring in patients with HCC were generally similar to those in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy, with the exception of increased incidences of ascites (8% Grades 3-4) and immune-mediated hepatitis (2.9%). Laboratory abnormalities (Grades 3-4) that occurred at a higher incidence were elevated AST (20%), ALT (9%), and hyperbilirubinemia (10%).

Among the 50 patients with MCC enrolled in study KEYNOTE-017, adverse reactions occurring in patients with MCC were generally similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy. Laboratory abnormalities (Grades 3-4) that occurred at a higher incidence were elevated AST (11%) and hyperglycemia (19%).

In KEYNOTE-426, when KEYTRUDA was administered in combination with axitinib, fatal adverse reactions occurred in 3.3% of 429 patients. Serious adverse reactions occurred in 40% of patients, the most frequent (≥1%) were hepatotoxicity (7%), diarrhea (4.2%), acute kidney injury (2.3%), dehydration (1%), and pneumonitis (1%). Permanent discontinuation due to an adverse reaction occurred in 31% of patients; KEYTRUDA only (13%), axitinib only (13%), and the combination (8%); the most common were hepatotoxicity (13%), diarrhea/colitis (1.9%), acute kidney injury (1.6%), and cerebrovascular accident (1.2%). The most common adverse reactions (≥20%) were diarrhea (56%), fatigue/asthenia (52%), hypertension (48%), hepatotoxicity (39%), hypothyroidism (35%), decreased appetite (30%), palmar-plantar erythrodysesthesia (28%), nausea (28%), stomatitis/mucosal inflammation (27%), dysphonia (25%), rash (25%), cough (21%), and constipation (21%).

In KEYNOTE-581, when KEYTRUDA was administered in combination with LENVIMA to patients with advanced renal carcinoma (n=352), fatal adverse reactions occurred in 4.3% of patients. Serious adverse reactions occurred in 51% of patients, the most common (≥2%) were hemorrhagic events (5%), diarrhea (4%), hypertension (3%), myocardial infarction, pneumonitis, and vomiting (3% each), acute kidney injury, adrenal insufficiency, dyspnea, and pneumonia (2% each).

Permanent discontinuation of either of KEYTRUDA, LENVIMA, or both due to an adverse reaction occurred in 37% of patients; 29% KEYTRUDA only, 26% lenvatinib only, and 13% both. The most common adverse reactions (≥2%) resulting in permanent discontinuation of KEYTRUDA, LENVIMA, or the combination were pneumonitis (3%), myocardial infarction, hepatotoxicity, acute kidney injury, and rash (3% each), and diarrhea (2%).

The most common adverse reactions (≥20%) observed with KEYTRUDA in combination with LENVIMA were fatigue (63%), diarrhea (62%), musculoskeletal disorders (58%), hypothyroidism (57%), hypertension (56%), stomatitis (43%), decreased appetite (41%), rash (37%), nausea (36%), weight loss, dysphonia and proteinuria (30% each), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (29%), abdominal pain and hemorrhagic events (27% each), vomiting (26%), constipation and hepatotoxicity (25% each), headache (23%), and acute kidney injury (21%).

In KEYNOTE-564, when KEYTRUDA was administered as a single agent for the adjuvant treatment of renal cell carcinoma, serious adverse reactions occurred in 20% of patients receiving KEYTRUDA; the serious adverse reactions (≥1%) were acute kidney injury, adrenal insufficiency, pneumonia, colitis, and diabetic ketoacidosis (1% each). Fatal adverse reactions occurred in 0.2% including 1 case of pneumonia. Discontinuation of KEYTRUDA due to adverse reactions occurred in 21% of 488 patients; the most common (≥1%) were increased ALT (1.6%), colitis (1%), and adrenal insufficiency (1%). The most common adverse reactions (≥20%) were musculoskeletal pain (41%), fatigue (40%), rash (30%), diarrhea (27%), pruritus (23%), and hypothyroidism (21%).

In KEYNOTE-775, when KEYTRUDA was administered in combination with LENVIMA to patients with advanced endometrial carcinoma that were not MSI-H or dMMR (n=342), fatal adverse reactions occurred in 4.7% of patients. Serious adverse reactions occurred in 50% of these patients; the most common (≥3%) were hypertension (4.4%) and urinary tract infections (3.2%).

Discontinuation of KEYTRUDA, due to an adverse reaction occurred in 15% of these patients. The most common adverse reaction leading to discontinuation of KEYTRUDA (≥1%) was increased ALT (1.2%).

The most common adverse reactions for KEYTRUDA in combination with LENVIMA (reported in ≥20% patients) were hypothyroidism and hypertension (67% each), fatigue (58%), diarrhea (55%), musculoskeletal disorders (53%), nausea (49%), decreased appetite (44%), vomiting (37%), stomatitis (35%), abdominal pain and weight loss (34% each), urinary tract infections (31%), proteinuria (29%), constipation (27%), headache (26%), hemorrhagic events (25%), palmar-plantar erythrodysesthesia (23%), dysphonia (22%), and rash (20%).

Adverse reactions occurring in patients with MSI-H or dMMR endometrial carcinoma who received KEYTRUDA as a single agent were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a single agent.

Adverse reactions occurring in patients with TMB-H cancer were similar to those occurring in patients with other solid tumors who received KEYTRUDA as a single agent.

Adverse reactions occurring in patients with recurrent or metastatic cSCC or locally advanced cSCC were similar to those occurring in patients with melanoma or NSCLC who received KEYTRUDA as a monotherapy.

In KEYNOTE-522, when KEYTRUDA was administered with neoadjuvant chemotherapy (carboplatin and paclitaxel followed by doxorubicin or epirubicin and cyclophosphamide) followed by surgery and continued adjuvant treatment with KEYTRUDA as a single agent (n=778) to patients with newly diagnosed, previously untreated, high-risk early-stage TNBC, fatal adverse reactions occurred in 0.9% of patients, including 1 each of adrenal crisis, autoimmune encephalitis, hepatitis, pneumonia, pneumonitis, pulmonary embolism, and sepsis in association with multiple organ dysfunction syndrome and myocardial infarction. Serious adverse reactions occurred in 44% of patients receiving KEYTRUDA; those ≥2% were febrile neutropenia (15%), pyrexia (3.7%), anemia (2.6%), and neutropenia (2.2%). KEYTRUDA was discontinued in 20% of patients due to adverse reactions. The most common reactions (≥1%) resulting in permanent discontinuation were increased ALT (2.7%), increased AST (1.5%), and rash (1%). The most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving KEYTRUDA were fatigue (70%), nausea (67%), alopecia (61%), rash (52%), constipation (42%), diarrhea and peripheral neuropathy (41% each), stomatitis (34%), vomiting (31%), headache (30%), arthralgia (29%), pyrexia (28%), cough (26%), abdominal pain (24%), decreased appetite (23%), insomnia (21%), and myalgia (20%).

In KEYNOTE-355, when KEYTRUDA and chemotherapy (paclitaxel, paclitaxel protein-bound, or gemcitabine and carboplatin) were administered to patients with locally recurrent unresectable or metastatic TNBC who had not been previously treated with chemotherapy in the metastatic setting (n=596), fatal adverse reactions occurred in 2.5% of patients, including cardio-respiratory arrest (0.7%) and septic shock (0.3%). Serious adverse reactions occurred in 30% of patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy; the serious reactions in ≥2% were pneumonia (2.9%), anemia (2.2%), and thrombocytopenia (2%). KEYTRUDA was discontinued in 11% of patients due to adverse reactions. The most common reactions resulting in permanent discontinuation (≥1%) were increased ALT (2.2%), increased AST (1.5%), and pneumonitis (1.2%). The most common adverse reactions (≥20%) in patients receiving KEYTRUDA in combination with chemotherapy were fatigue (48%), nausea (44%), alopecia (34%), diarrhea and constipation (28% each), vomiting and rash (26% each), cough (23%), decreased appetite (21%), and headache (20%).

Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed children, advise women not to breastfeed during treatment and for 4 months after the final dose.

In KEYNOTE-051, 161 pediatric patients (62 pediatric patients aged 6 months to younger than 12 years and 99 pediatric patients aged 12 years to 17 years) were administered KEYTRUDA 2 mg/kg every 3 weeks. The median duration of exposure was 2.1 months (range: 1 day to 24 months).

Adverse reactions that occurred at a ≥10% higher rate in pediatric patients when compared to adults were pyrexia (33%), vomiting (30%), leukopenia (30%), upper respiratory tract infection (29%), neutropenia (26%), headache (25%), and Grade 3 anemia (17%).

Please see Prescribing Information for KEYTRUDA (pembrolizumab) at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf and Medication Guide for KEYTRUDA at http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf.

About WELIREG™ (belzutifan) 40 mg tablets, for oral use

Indication in the U.S.

WELIREG (belzutifan) is indicated for the treatment of adult patients with von Hippel-Lindau (VHL) disease who require therapy for associated renal cell carcinoma (RCC), central nervous system (CNS) hemangioblastomas, or pancreatic neuroendocrine tumors (pNET), not requiring immediate surgery.

Selected Safety Information for WELIREG

Warning: Embryo-Fetal Toxicity

Exposure to WELIREG during pregnancy can cause embryo-fetal harm. Verify pregnancy status prior to the initiation of WELIREG. Advise patients of these risks and the need for effective nonhormonal contraception as WELIREG can render some hormonal contraceptives ineffective.

WELIREG can cause severe anemia that can require blood transfusion. In Study 004, anemia occurred in 90% of patients and 7% had Grade 3 anemia. Median time to onset of anemia was 31 days (range: 1 day to 8.4 months). In Study 001, a clinical trial in patients with advanced solid tumors (n=58) treated at the recommended dose, anemia occurred in 76% of patients and 28% had Grade 3 anemia.

Monitor for anemia before initiation of and periodically throughout treatment. Closely monitor patients who are dual UGT2B17 and CYP2C19 poor metabolizers due to potential increases in exposure that may increase the incidence or severity of anemia.

Transfuse patients as clinically indicated. For patients with hemoglobin (Hb) <9g/dL, withhold WELIREG until Hb≥9g/dL, then resume at reduced dose or permanently discontinue depending on the severity of anemia. For life-threatening anemia or when urgent intervention is indicated, withhold WELIREG until Hb ≥9g/dL, then resume at a reduced dose or permanently discontinue.

The use of erythropoiesis stimulating agents (ESAs) for treatment of anemia is not recommended in patients treated with WELIREG.

WELIREG can cause severe hypoxia that may require discontinuation, supplemental oxygen, or hospitalization. In Study 004, hypoxia occurred in 1.6% of patients. In Study 001, a clinical trial in patients with advanced solid tumors (n=58) treated at the recommended dose, hypoxia occurred in 29% of patients; 16% were Grade 3 hypoxia.

Monitor oxygen saturation before initiation of and periodically throughout treatment. For decreased oxygen saturation with exercise (e.g., pulse oximeter <88% or PaO2 ≤55 mm Hg), consider withholding WELIREG until pulse oximetry with exercise is greater than 88%, then resume at the same or a reduced dose. For decreased oxygen saturation at rest (e.g., pulse oximeter <88% or PaO2 ≤55 mm Hg) or when urgent intervention is indicated, withhold WELIREG until resolved and resume at a reduced dose or discontinue. For life-threatening or recurrent symptomatic hypoxia, permanently discontinue WELIREG. Advise patients to report signs and symptoms of hypoxia immediately to a healthcare provider.

Embryo-Fetal Toxicity

Based on findings in animals, WELIREG can cause fetal harm when administered to a pregnant woman.

Advise pregnant women and females of reproductive potential of the potential risk to the fetus. Advise females of reproductive potential to use effective non-hormonal contraception during treatment with WELIREG and for 1 week after the last dose. WELIREG can render some hormonal contraceptives ineffective. Advise male patients with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with WELIREG and for 1 week after the last dose.

Adverse Reactions

In Study 004, serious adverse reactions occurred in 15% of patients, including anemia, hypoxia, anaphylaxis reaction, retinal detachment, and central retinal vein occlusion (1 patient each).

WELIREG was permanently discontinued due to adverse reactions in 3.3% of patients for dizziness and opioid overdose (1.6% each).

Dosage interruptions due to an adverse reaction occurred in 39% of patients. Those which required dosage interruption in >2% of patients were fatigue, decreased hemoglobin, anemia, nausea, abdominal pain, headache, and influenza-like illness.

Dose reductions due to an adverse reaction occurred in 13% of patients. The most frequently reported adverse reaction which required dose reduction was fatigue (7%).

The most common adverse reactions (≥25%) were decreased hemoglobin (93%), anemia (90%), fatigue (64%), increased creatinine (64%), headache (39%), dizziness (38%), increased glucose (34%), and nausea (31%).

In Study 001, a clinical trial in patients with advanced solid tumors (n=58) treated at the recommended dose, the following additional adverse reactions have been reported: edema, cough, musculoskeletal pain, vomiting, diarrhea, and dehydration.

Drug Interactions

Coadministration of WELIREG with inhibitors of UGT2B17 or CYP2C19 increases plasma exposure of belzutifan, which may increase the incidence and severity of adverse reactions. Monitor for anemia and hypoxia and reduce the dosage of WELIREG as recommended.

Coadministration of WELIREG with CYP3A4 substrates decreases concentrations of CYP3A4 substrates, which may reduce the efficacy of these substrates or lead to therapeutic failures. Avoid coadministration with sensitive CYP3A4 substrates. If coadministration cannot be avoided, increase the sensitive CYP3A4 substrate dosage in accordance with its Prescribing Information. Coadministration of WELIREG with hormonal contraceptives may lead to contraceptive failure or an increase in breakthrough bleeding.

Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed children, advise women not to breastfeed during treatment with WELIREG and for 1 week after the last dose.

Females and Males of Reproductive Potential

WELIREG can cause fetal harm when administered to a pregnant woman. Verify the pregnancy status of females of reproductive potential prior to initiating treatment with WELIREG.

Use of WELIREG may reduce the efficacy of hormonal contraceptives. Advise females of reproductive potential to use effective non-hormonal contraception during treatment with WELIREG and for 1 week after the last dose. Advise males with female partners of reproductive potential to use effective contraception during treatment with WELIREG and for 1 week after the last dose.

Based on findings in animals, WELIREG may impair fertility in males and females of reproductive potential and the reversibility of this effect is unknown.

Safety and effectiveness of WELIREG in pediatric patients under 18 years of age have not been established.

Please see Prescribing Information, including information for the Boxed Warning about embryo-fetal toxicity, for WELIREG (belzutifan) at https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf and Medication Guide for WELIREG at https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_mg.pdf.

About LYNPARZA® (olaparib)

LYNPARZA is a first-in-class PARP inhibitor and the first targeted treatment to potentially exploit DNA damage response (DDR) pathway deficiencies, such as BRCA mutations, to preferentially kill cancer cells. Inhibition of PARP with LYNPARZA leads to the trapping of PARP bound to DNA single-strand breaks, stalling of replication forks, their collapse and the generation of DNA double-strand breaks and cancer cell death. LYNPARZA is being tested in a range of tumor types with defects and dependencies in the DDR.

LYNPARZA, which is being jointly developed and commercialized by AstraZeneca and Merck, has a broad and advanced clinical trial development program, and AstraZeneca and Merck are working together to understand how it may affect multiple PARP-dependent tumors as a monotherapy and in combination across multiple cancer types.

IMPORTANT SAFETY INFORMATION

CONTRAINDICATIONS

There are no contraindications for LYNPARZA.

WARNINGS AND PRECAUTIONS

Myelodysplastic Syndrome/Acute Myeloid Leukemia (MDS/AML): Occurred in approximately 1.5% of patients exposed to LYNPARZA monotherapy, and the majority of events had a fatal outcome. The median duration of therapy in patients who developed MDS/AML was 2 years (range: <6 months to >10 years). All of these patients had previous chemotherapy with platinum agents and/or other DNA-damaging agents, including radiotherapy.

Do not start LYNPARZA until patients have recovered from hematological toxicity caused by previous chemotherapy (≤Grade 1). Monitor complete blood count for cytopenia at baseline and monthly thereafter for clinically significant changes during treatment. For prolonged hematological toxicities, interrupt LYNPARZA and monitor blood count weekly until recovery.

If the levels have not recovered to Grade 1 or less after 4 weeks, refer the patient to a hematologist for further investigations, including bone marrow analysis and blood sample for cytogenetics. Discontinue LYNPARZA if MDS/AML is confirmed.

Pneumonitis: Occurred in 0.8% of patients exposed to LYNPARZA monotherapy, and some cases were fatal. If patients present with new or worsening respiratory symptoms such as dyspnea, cough, and fever, or a radiological abnormality occurs, interrupt LYNPARZA treatment and initiate prompt investigation. Discontinue LYNPARZA if pneumonitis is confirmed and treat patient appropriately.

Embryo-Fetal Toxicity: Based on its mechanism of action and findings in animals, LYNPARZA can cause fetal harm. A pregnancy test is recommended for females of reproductive potential prior to initiating treatment.

Advise females of reproductive potential of the potential risk to a fetus and to use effective contraception during treatment and for 6 months following the last dose.

Advise male patients with female partners of reproductive potential or who are pregnant to use effective contraception during treatment and for 3 months following the last dose of LYNPARZA and to not donate sperm during this time.

Venous Thromboembolic Events: Including pulmonary embolism, occurred in 7% of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer who received LYNPARZA plus androgen deprivation therapy (ADT) compared to 3.1% of patients receiving enzalutamide or abiraterone plus ADT in the PROfound study. Patients receiving LYNPARZA and ADT had a 6% incidence of pulmonary embolism compared to 0.8% of patients treated with ADT plus either enzalutamide or abiraterone. Monitor patients for signs and symptoms of venous thrombosis and pulmonary embolism, and treat as medically appropriate, which may include long-term anticoagulation as clinically indicated.

ADVERSE REACTIONS—First-Line Maintenance BRCAm Advanced Ovarian Cancer

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥10% of patients who received LYNPARZA in the first-line maintenance setting for SOLO-1 were: nausea (77%), fatigue (67%), abdominal pain (45%), vomiting (40%), anemia (38%), diarrhea (37%), constipation (28%), upper respiratory tract infection/influenza/nasopharyngitis/bronchitis (28%), dysgeusia (26%), decreased appetite (20%), dizziness (20%), neutropenia (17%), dyspepsia (17%), dyspnea (15%), leukopenia (13%), urinary tract infection (13%), thrombocytopenia (11%), and stomatitis (11%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA in the first-line maintenance setting for SOLO-1 were: decrease in hemoglobin (87%), increase in mean corpuscular volume (87%), decrease in leukocytes (70%), decrease in lymphocytes (67%), decrease in absolute neutrophil count (51%), decrease in platelets (35%), and increase in serum creatinine (34%).

ADVERSE REACTIONS—First-Line Maintenance Advanced Ovarian Cancer in Combination with Bevacizumab

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥10% of patients treated with LYNPARZA/bevacizumab compared to a ≥5% frequency for placebo/bevacizumab in the first-line maintenance setting for PAOLA-1 were: nausea (53%), fatigue (including asthenia) (53%), anemia (41%), lymphopenia (24%), vomiting (22%) and leukopenia (18%). In addition, the most common adverse reactions (≥10%) for patients receiving LYNPARZA/bevacizumab irrespective of the frequency compared with the placebo/bevacizumab arm were: diarrhea (18%), neutropenia (18%), urinary tract infection (15%) and headache (14%).

In addition, venous thromboembolic events occurred more commonly in patients receiving LYNPARZA/bevacizumab (5%) than in those receiving placebo/bevacizumab (1.9%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients for LYNPARZA in combination with bevacizumab in the first-line maintenance setting for PAOLA-1 were: decrease in hemoglobin (79%), decrease in lymphocytes (63%), increase in serum creatinine (61%), decrease in leukocytes (59%), decrease in absolute neutrophil count (35%) and decrease in platelets (35%).

ADVERSE REACTIONS—Maintenance Recurrent Ovarian Cancer

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥20% of patients who received LYNPARZA in the maintenance setting for SOLO-2 were: nausea (76%), fatigue (including asthenia) (66%), anemia (44%), vomiting (37%), nasopharyngitis/upper respiratory tract infection (URI)/influenza (36%), diarrhea (33%), arthralgia/myalgia (30%), dysgeusia (27%), headache (26%), decreased appetite (22%), and stomatitis (20%).

Study 19: nausea (71%), fatigue (including asthenia) (63%), vomiting (35%), diarrhea (28%), anemia (23%), respiratory tract infection (22%), constipation (22%), headache (21%), decreased appetite (21%) and dyspepsia (20%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA in the maintenance setting (SOLO-2/Study 19) were: increase in mean corpuscular volume (89%/82%), decrease in hemoglobin (83%/82%), decrease in leukocytes (69%/58%), decrease in lymphocytes (67%/52%), decrease in absolute neutrophil count (51%/47%), increase in serum creatinine (44%/45%), and decrease in platelets (42%/36%).

ADVERSE REACTIONS—Advanced gBRCAm Ovarian Cancer After 3 or More Lines of Chemotherapy

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥20% of patients who received

LYNPARZA for advanced gBRCAm ovarian cancer after 3 or more lines of chemotherapy (pooled from 6 studies) were: fatigue/asthenia (66%), nausea (64%), vomiting (43%), anemia (34%), diarrhea (31%), nasopharyngitis/upper respiratory tract infection (URI) (26%), dyspepsia (25%), myalgia (22%), decreased appetite (22%), and arthralgia/musculoskeletal pain (21%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA for advanced gBRCAm ovarian cancer (pooled from 6 studies) were: decrease in hemoglobin (90%), mean corpuscular volume elevation (57%), decrease in lymphocytes (56%), increase in serum creatinine (30%), decrease in platelets (30%), and decrease in absolute neutrophil count (25%).

ADVERSE REACTIONS—Adjuvant Treatment of gBRCAm, HER2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥10% of patients who received LYNPARZA in the adjuvant setting for OlympiA were: nausea (57%), fatigue (including asthenia) (42%), anemia (24%), vomiting (23%), headache (20%), diarrhea (18%), leukopenia (17%), neutropenia (16%), decreased appetite (13%), dysgeusia (12%), dizziness (11%), and stomatitis (10%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA in the adjuvant setting for OlympiA were: decrease in lymphocytes (77%), increase in mean corpuscular volume (67%), decrease in hemoglobin (65%), decrease in leukocytes (64%), and decrease in absolute neutrophil count (39%).

ADVERSE REACTIONS—gBRCAm, HER2-Negative Metastatic Breast Cancer

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥20% of patients who received LYNPARZA in the metastatic setting for OlympiAD were: nausea (58%), anemia (40%), fatigue (including asthenia) (37%), vomiting (30%), neutropenia (27%), respiratory tract infection (27%), leukopenia (25%), diarrhea (21%), and headache (20%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in >25% of patients who received LYNPARZA in the metastatic setting for OlympiAD were: decrease in hemoglobin (82%), decrease in lymphocytes (73%), decrease in leukocytes (71%), increase in mean corpuscular volume (71%), decrease in absolute neutrophil count (46%), and decrease in platelets (33%).

ADVERSE REACTIONS—First-Line Maintenance gBRCAm Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥10% of patients who received LYNPARZA in the first-line maintenance setting for POLO were: fatigue (60%), nausea (45%), abdominal pain (34%), diarrhea (29%), anemia (27%), decreased appetite (25%), constipation (23%), vomiting (20%), back pain (19%), arthralgia (15%), rash (15%), thrombocytopenia (14%), dyspnea (13%), neutropenia (12%), nasopharyngitis (12%), dysgeusia (11%), and stomatitis (10%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA in the first-line maintenance setting for POLO were: increase in serum creatinine (99%), decrease in hemoglobin (86%), increase in mean corpuscular volume (71%), decrease in lymphocytes (61%), decrease in platelets (56%), decrease in leukocytes (50%), and decrease in absolute neutrophil count (25%).

ADVERSE REACTIONS—HRR Gene-mutated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer

Most common adverse reactions (Grades 1-4) in ≥10% of patients who received LYNPARZA for PROfound were: anemia (46%), fatigue (including asthenia) (41%), nausea (41%), decreased appetite (30%), diarrhea (21%), vomiting (18%), thrombocytopenia (12%), cough (11%), and dyspnea (10%).

Most common laboratory abnormalities (Grades 1-4) in ≥25% of patients who received LYNPARZA for PROfound were: decrease in hemoglobin (98%), decrease in lymphocytes (62%), decrease in leukocytes (53%), and decrease in absolute neutrophil count (34%).

DRUG INTERACTIONS

Anticancer Agents: Clinical studies of LYNPARZA with other myelosuppressive anticancer agents, including DNA-damaging agents, indicate a potentiation and prolongation of myelosuppressive toxicity.

CYP3A Inhibitors: Avoid coadministration of strong or moderate CYP3A inhibitors when using LYNPARZA. If a strong or moderate CYP3A inhibitor must be coadministered, reduce the dose of LYNPARZA. Advise patients to avoid grapefruit, grapefruit juice, Seville oranges, and Seville orange juice during LYNPARZA treatment.

CYP3A Inducers: Avoid coadministration of strong or moderate CYP3A inducers when using LYNPARZA.

USE IN SPECIFIC POPULATIONS

Lactation: No data are available regarding the presence of olaparib in human milk, its effects on the breastfed infant or on milk production. Because of the potential for serious adverse reactions in the breastfed infant, advise a lactating woman not to breastfeed during treatment with LYNPARZA and for 1 month after receiving the final dose.

Pediatric Use: The safety and efficacy of LYNPARZA have not been established in pediatric patients.

Hepatic Impairment: No adjustment to the starting dose is required in patients with mild or moderate hepatic impairment (Child-Pugh classification A and B). There are no data in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh classification C).

Renal Impairment: No dosage modification is recommended in patients with mild renal impairment (CLcr 51-80 mL/min estimated by Cockcroft-Gault). In patients with moderate renal impairment (CLcr 31-50 mL/min), reduce the dose of LYNPARZA to 200 mg twice daily. There are no data in patients with severe renal impairment or end-stage renal disease (CLcr ≤30 mL/min).

INDICATIONS for LYNPARZA in the United States

LYNPARZA is a poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor indicated for:

First-Line Maintenance BRCAm Advanced Ovarian Cancer

For the maintenance treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline or somatic BRCA-mutated (gBRCAm or sBRCAm) advanced epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer who are in complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

First-Line Maintenance HRD-Positive Advanced Ovarian Cancer in Combination with Bevacizumab

In combination with bevacizumab for the maintenance treatment of adult patients with advanced epithelial ovarian, fallopian tube or primary peritoneal cancer who are in complete or partial response to first-line platinum-based chemotherapy and whose cancer is associated with homologous recombination deficiency (HRD) positive status defined by either:

Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

Maintenance Recurrent Ovarian Cancer

For the maintenance treatment of adult patients with recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer, who are in complete or partial response to platinum-based chemotherapy.

Advanced gBRCAm Ovarian Cancer

For the treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline BRCA-mutated (gBRCAm) advanced ovarian cancer who have been treated with 3 or more prior lines of chemotherapy. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

Adjuvant Treatment of gBRCAm, HER2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer

For the adjuvant treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious gBRCAm, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative high-risk early breast cancer who have been treated with neoadjuvant or adjuvant chemotherapy. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

gBRCAm HER2-Negative Metastatic Breast Cancer

For the treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious gBRCAm, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative metastatic breast cancer, who have been treated with chemotherapy in the neoadjuvant, adjuvant or metastatic setting. Patients with hormone receptor (HR)-positive breast cancer should have been treated with a prior endocrine therapy or be considered inappropriate for endocrine therapy. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

First-Line Maintenance gBRCAm Metastatic Pancreatic Cancer

For the maintenance treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma whose disease has not progressed on at least 16 weeks of a first-line platinum-based chemotherapy regimen. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

HRR Gene-mutated Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer

For the treatment of adult patients with deleterious or suspected deleterious germline or somatic homologous recombination repair (HRR) gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) who have progressed following prior treatment with enzalutamide or abiraterone. Select patients for therapy based on an FDA-approved companion diagnostic for LYNPARZA.

Please see complete Prescribing Information, including Medication Guide.

About LENVIMA® (lenvatinib); available as 10 mg and 4 mg capsules

LENVIMA, discovered and developed by Eisai, is a multiple receptor tyrosine kinase inhibitor that inhibits the kinase activities of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptors VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), and VEGFR3 (FLT4). LENVIMA inhibits other kinases that have been implicated in pathogenic angiogenesis, tumor growth, and cancer progression in addition to their normal cellular functions, including fibroblast growth factor (FGF) receptors FGFR1-4, the platelet derived growth factor receptor alpha (PDGFRα), KIT, and RET. The combination of LENVIMA and everolimus showed increased anti-angiogenic and anti-tumor activity as demonstrated by decreased human endothelial cell proliferation, tube formation, and VEGF signaling in vitro and tumor volume in mouse xenograft models of human renal cell cancer greater than each drug alone. In syngeneic mouse tumor models, the combination of lenvatinib with an anti-PD-1 monoclonal antibody decreased tumor-associated macrophages, increased activated cytotoxic T cells, and demonstrated greater antitumor activity compared to either treatment alone.

LENVIMA® (lenvatinib) Indications in the U.S.

Selected Safety Information for LENVIMA

Warnings and Precautions

Hypertension. In DTC (differentiated thyroid cancer), hypertension occurred in 73% of patients on LENVIMA (44% grade 3-4). In RCC (renal cell carcinoma), hypertension occurred in 42% of patients on LENVIMA + everolimus (13% grade 3). Systolic blood pressure ≥160 mmHg occurred in 29% of patients, and 21% had diastolic blood pressure ≥100 mmHg. In HCC (hepatocellular carcinoma), hypertension occurred in 45% of LENVIMA-treated patients (24% grade 3). Grade 4 hypertension was not reported in HCC.

Serious complications of poorly controlled hypertension have been reported. Control blood pressure prior to initiation. Monitor blood pressure after 1 week, then every 2 weeks for the first 2 months, and then at least monthly thereafter during treatment. Withhold and resume at reduced dose when hypertension is controlled or permanently discontinue based on severity.

Cardiac Dysfunction. Serious and fatal cardiac dysfunction can occur with LENVIMA. Across clinical trials in 799 patients with DTC, RCC, and HCC, grade 3 or higher cardiac dysfunction occurred in 3% of LENVIMA-treated patients. Monitor for clinical symptoms or signs of cardiac dysfunction. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue based on severity.

Arterial Thromboembolic Events. Among patients receiving LENVIMA or LENVIMA + everolimus, arterial thromboembolic events of any severity occurred in 2% of patients in RCC and HCC and 5% in DTC. Grade 3-5 arterial thromboembolic events ranged from 2% to 3% across all clinical trials.

Among patients receiving LENVIMA with pembrolizumab, arterial thrombotic events of any severity occurred in 5% of patients in CLEAR, including myocardial infarction (3.4%) and cerebrovascular accident (2.3%).

Permanently discontinue following an arterial thrombotic event. The safety of resuming after an arterial thromboembolic event has not been established, and LENVIMA has not been studied in patients who have had an arterial thromboembolic event within the previous 6 months.

Hepatotoxicity. Across clinical studies enrolling 1327 LENVIMA-treated patients with malignancies other than HCC, serious hepatic adverse reactions occurred in 1.4% of patients. Fatal events, including hepatic failure, acute hepatitis and hepatorenal syndrome, occurred in 0.5% of patients. In HCC, hepatic encephalopathy occurred in 8% of LENVIMA-treated patients (5% grade 3-5). Grade 3-5 hepatic failure occurred in 3% of LENVIMA-treated patients; 2% of patients discontinued LENVIMA due to hepatic encephalopathy, and 1% discontinued due to hepatic failure.

Monitor liver function prior to initiation, then every 2 weeks for the first 2 months, and at least monthly thereafter during treatment. Monitor patients with HCC closely for signs of hepatic failure, including hepatic encephalopathy. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue based on severity.

Renal Failure or Impairment. Serious including fatal renal failure or impairment can occur with LENVIMA. Renal impairment was reported in 14% and 7% of LENVIMA-treated patients in DTC and HCC, respectively. Grade 3-5 renal failure or impairment occurred in 3% of patients with DTC and 2% of patients with HCC, including 1 fatal event in each study. In RCC, renal impairment or renal failure was reported in 18% of LENVIMA + everolimus–treated patients (10% grade 3).

Initiate prompt management of diarrhea or dehydration/hypovolemia. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue for renal failure or impairment based on severity.

Proteinuria. In DTC and HCC, proteinuria was reported in 34% and 26% of LENVIMA-treated patients, respectively. Grade 3 proteinuria occurred in 11% and 6% in DTC and HCC, respectively. In RCC, proteinuria occurred in 31% of patients receiving LENVIMA + everolimus (8% grade 3). Monitor for proteinuria prior to initiation and periodically during treatment. If urine dipstick proteinuria ≥2+ is detected, obtain a 24-hour urine protein. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue based on severity.

Diarrhea. Of the 737 LENVIMA-treated patients in DTC and HCC, diarrhea occurred in 49% (6% grade 3). In RCC, diarrhea occurred in 81% of LENVIMA + everolimus–treated patients (19% grade 3). Diarrhea was the most frequent cause of dose interruption/reduction, and diarrhea recurred despite dose reduction. Promptly initiate management of diarrhea. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue based on severity.

Fistula Formation and Gastrointestinal Perforation. Of the 799 patients treated with LENVIMA or LENVIMA + everolimus in DTC, RCC, and HCC, fistula or gastrointestinal perforation occurred in 2%. Permanently discontinue in patients who develop gastrointestinal perforation of any severity or grade 3-4 fistula.

QT Interval Prolongation. In DTC, QT/QTc interval prolongation occurred in 9% of LENVIMA-treated patients and QT interval prolongation of >500 ms occurred in 2%. In RCC, QTc interval increases of >60 ms occurred in 11% of patients receiving LENVIMA + everolimus and QTc interval >500 ms occurred in 6%. In HCC, QTc interval increases of >60 ms occurred in 8% of LENVIMA-treated patients and QTc interval >500 ms occurred in 2%.

Monitor and correct electrolyte abnormalities at baseline and periodically during treatment. Monitor electrocardiograms in patients with congenital long QT syndrome, congestive heart failure, bradyarrhythmias, or those who are taking drugs known to prolong the QT interval, including Class Ia and III antiarrhythmics. Withhold and resume at reduced dose upon recovery based on severity.

Hypocalcemia. In DTC, grade 3-4 hypocalcemia occurred in 9% of LENVIMA-treated patients. In 65% of cases, hypocalcemia improved or resolved following calcium supplementation with or without dose interruption or dose reduction. In RCC, grade 3-4 hypocalcemia occurred in 6% of LENVIMA + everolimus–treated patients. In HCC, grade 3 hypocalcemia occurred in 0.8% of LENVIMA-treated patients. Monitor blood calcium levels at least monthly and replace calcium as necessary during treatment. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue depending on severity.

Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome (RPLS). Across clinical studies of 1823 patients who received LENVIMA as a single agent, RPLS occurred in 0.3%. Confirm diagnosis of RPLS with MRI. Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue depending on severity and persistence of neurologic symptoms.

Hemorrhagic Events. Serious including fatal hemorrhagic events can occur with LENVIMA. In DTC, RCC, and HCC clinical trials, hemorrhagic events, of any grade, occurred in 29% of the 799 patients treated with LENVIMA as a single agent or in combination with everolimus. The most frequently reported hemorrhagic events (all grades and occurring in at least 5% of patients) were epistaxis and hematuria. In DTC, grade 3-5 hemorrhage occurred in 2% of LENVIMA-treated patients, including 1 fatal intracranial hemorrhage among 16 patients who received LENVIMA and had CNS metastases at baseline. In RCC, grade 3-5 hemorrhage occurred in 8% of LENVIMA + everolimus–treated patients, including 1 fatal cerebral hemorrhage. In HCC, grade 3-5 hemorrhage occurred in 5% of LENVIMA-treated patients, including 7 fatal hemorrhagic events. Serious tumor-related bleeds, including fatal hemorrhagic events, occurred in LENVIMA-treated patients in clinical trials and in the postmarketing setting. In postmarketing surveillance, serious and fatal carotid artery hemorrhages were seen more frequently in patients with anaplastic thyroid carcinoma (ATC) than other tumors. Safety and effectiveness of LENVIMA in patients with ATC have not been demonstrated in clinical trials.

Consider the risk of severe or fatal hemorrhage associated with tumor invasion or infiltration of major blood vessels (eg, carotid artery). Withhold and resume at reduced dose upon recovery or permanently discontinue based on severity.

Impairment of Thyroid Stimulating Hormone Suppression/Thyroid Dysfunction. LENVIMA impairs exogenous thyroid suppression. In DTC, 88% of patients had baseline thyroid stimulating hormone (TSH) level ≤0.5 mU/L. In patients with normal TSH at baseline, elevation of TSH level >0.5 mU/L was observed post baseline in 57% of LENVIMA-treated patients. In RCC and HCC, grade 1 or 2 hypothyroidism occurred in 24% of LENVIMA + everolimus–treated patients and 21% of LENVIMA-treated patients, respectively. In patients with normal or low TSH at baseline, elevation of TSH was observed post baseline in 70% of LENVIMA-treated patients in HCC and 60% of LENVIMA + everolimus–treated patients in RCC.

Monitor thyroid function prior to initiation and at least monthly during treatment. Treat hypothyroidism according to standard medical practice.

Impaired Wound Healing. Impaired wound healing has been reported in patients who received LENVIMA. Withhold LENVIMA for at least 1 week prior to elective surgery. Do not administer for at least 2 weeks following major surgery and until adequate wound healing. The safety of resumption of LENVIMA after resolution of wound healing complications has not been established.

Osteonecrosis of the Jaw (ONJ). ONJ has been reported in patients receiving LENVIMA. Concomitant exposure to other risk factors, such as bisphosphonates, denosumab, dental disease, or invasive dental procedures, may increase the risk of ONJ.

Perform an oral examination prior to treatment with LENVIMA and periodically during LENVIMA treatment. Advise patients regarding good oral hygiene practices and to consider having preventive dentistry performed prior to treatment with LENVIMA and throughout treatment with LENVIMA.

Avoid invasive dental procedures, if possible, while on LENVIMA treatment, particularly in patients at higher risk. Withhold LENVIMA for at least 1 week prior to scheduled dental surgery or invasive dental procedures, if possible. For patients requiring invasive dental procedures, discontinuation of bisphosphonate treatment may reduce the risk of ONJ.

Withhold LENVIMA if ONJ develops and restart based on clinical judgement of adequate resolution.

Embryo‐Fetal Toxicity. Based on its mechanism of action and data from animal reproduction studies, LENVIMA can cause fetal harm when administered to pregnant women. In animal reproduction studies, oral administration of lenvatinib during organogenesis at doses below the recommended clinical doses resulted in embryotoxicity, fetotoxicity, and teratogenicity in rats and rabbits. Advise pregnant women of the potential risk to a fetus and advise females of reproductive potential to use effective contraception during treatment with LENVIMA and for at least 30 days after the last dose.

Adverse Reactions

In DTC, the most common adverse reactions (≥30%) observed in LENVIMA-treated patients were hypertension (73%), fatigue (67%), diarrhea (67%), arthralgia/myalgia (62%), decreased appetite (54%), decreased weight (51%), nausea (47%), stomatitis (41%), headache (38%), vomiting (36%), proteinuria (34%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (32%), abdominal pain (31%), and dysphonia (31%). The most common serious adverse reactions (≥2%) were pneumonia (4%), hypertension (3%), and dehydration (3%). Adverse reactions led to dose reductions in 68% of LENVIMA-treated patients; 18% discontinued LENVIMA. The most common adverse reactions (≥10%) resulting in dose reductions were hypertension (13%), proteinuria (11%), decreased appetite (10%), and diarrhea (10%); the most common adverse reactions (≥1%) resulting in discontinuation of LENVIMA were hypertension (1%) and asthenia (1%).

In RCC, the most common adverse reactions (≥20%) observed in LENVIMA + pembrolizumab-treated patients were fatigue (63%), diarrhea (62%), musculoskeletal pain (58%), hypothyroidism (57%), hypertension (56%), stomatitis (43%), decreased appetite (41%), rash (37%), nausea (36%), decreased weight (30%), dysphonia (30%), proteinuria (30%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (29%), abdominal pain (27%), hemorrhagic events (27%), vomiting (26%), constipation (25%), hepatotoxicity (25%), headache (23%), and acute kidney injury (21%).

Fatal adverse reactions occurred in 4.3% of patients receiving LENVIMA in combination with pembrolizumab, including cardio-respiratory arrest (0.9%), sepsis (0.9%), and one case (0.3%) each of arrhythmia, autoimmune hepatitis, dyspnea, hypertensive crisis, increased blood creatinine, multiple organ dysfunction syndrome, myasthenic syndrome, myocarditis, nephritis, pneumonitis, ruptured aneurysm and subarachnoid hemorrhage.

Serious adverse reactions occurred in 51% of patients receiving LENVIMA and pembrolizumab. Serious adverse reactions in ≥2% of patients were hemorrhagic events (5%), diarrhea (4%), hypertension (3%), myocardial infarction (3%), pneumonitis (3%), vomiting (3%), acute kidney injury (2%), adrenal insufficiency (2%), dyspnea (2%), and pneumonia (2%).

Permanent discontinuation of LENVIMA, pembrolizumab, or both due to an adverse reaction occurred in 37% of patients; 26% LENVIMA only, 29% pembrolizumab only, and 13% both drugs. The most common adverse reactions (≥2%) leading to permanent discontinuation of LENVIMA, pembrolizumab, or both were pneumonitis (3%), myocardial infarction (3%), hepatotoxicity (3%), acute kidney injury (3%), rash (3%), and diarrhea (2%).

Dose interruptions of LENVIMA, pembrolizumab, or both due to an adverse reaction occurred in 78% of patients receiving LENVIMA in combination with pembrolizumab. LENVIMA was interrupted in 73% of patients and both drugs were interrupted in 39% of patients. LENVIMA was dose reduced in 69% of patients. The most common adverse reactions (≥5%) resulting in dose reduction or interruption of LENVIMA were diarrhea (26%), fatigue (18%), hypertension (17%), proteinuria (13%), decreased appetite (12%), palmar-plantar erythrodysesthesia (11%), nausea (9%), stomatitis (9%), musculoskeletal pain (8%), rash (8%), increased lipase (7%), abdominal pain (6%), and vomiting (6%), increased ALT (5%), and increased amylase (5%).

In RCC, the most common adverse reactions (≥30%) observed in LENVIMA + everolimus–treated patients were diarrhea (81%), fatigue (73%), arthralgia/myalgia (55%), decreased appetite (53%), vomiting (48%), nausea (45%), stomatitis (44%), hypertension (42%), peripheral edema (42%), cough (37%), abdominal pain (37%), dyspnea (35%), rash (35%), decreased weight (34%), hemorrhagic events (32%), and proteinuria (31%). The most common serious adverse reactions (≥5%) were renal failure (11%), dehydration (10%), anemia (6%), thrombocytopenia (5%), diarrhea (5%), vomiting (5%), and dyspnea (5%). Adverse reactions led to dose reductions or interruption in 89% of patients. The most common adverse reactions (≥5%) resulting in dose reductions were diarrhea (21%), fatigue (8%), thrombocytopenia (6%), vomiting (6%), nausea (5%), and proteinuria (5%). Treatment discontinuation due to an adverse reaction occurred in 29% of patients.

In HCC, the most common adverse reactions (≥20%) observed in LENVIMA-treated patients were hypertension (45%), fatigue (44%), diarrhea (39%), decreased appetite (34%), arthralgia/myalgia (31%), decreased weight (31%), abdominal pain (30%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (27%), proteinuria (26%), dysphonia (24%), hemorrhagic events (23%), hypothyroidism (21%), and nausea (20%). The most common serious adverse reactions (≥2%) were hepatic encephalopathy (5%), hepatic failure (3%), ascites (3%), and decreased appetite (2%). Adverse reactions led to dose reductions or interruption in 62% of patients. The most common adverse reactions (≥5%) resulting in dose reductions were fatigue (9%), decreased appetite (8%), diarrhea (8%), proteinuria (7%), hypertension (6%), and palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (5%). Treatment discontinuation due to an adverse reaction occurred in 20% of patients. The most common adverse reactions (≥1%) resulting in discontinuation of LENVIMA were fatigue (1%), hepatic encephalopathy (2%), hyperbilirubinemia (1%), and hepatic failure (1%).

In EC, the most common adverse reactions (≥20%) observed in LENVIMA + pembrolizumab-treated patients were hypothyroidism (67%), hypertension (67%), fatigue (58%), diarrhea (55%), musculoskeletal disorders (53%), nausea (49%), decreased appetite (44%), vomiting (37%), stomatitis (35%), decreased weight (34%), abdominal pain (34%), urinary tract infection (31%), proteinuria (29%), constipation (27%), headache (26%), hemorrhagic events (25%), palmar‐plantar erythrodysesthesia (23%), dysphonia (22%), and rash (20%).

Fatal adverse reactions occurred in 4.7% of those treated with LENVIMA and pembrolizumab, including 2 cases of pneumonia, and 1 case of the following: acute kidney injury, acute myocardial infarction, colitis, decreased appetite, intestinal perforation, lower gastrointestinal hemorrhage, malignant gastrointestinal obstruction, multiple organ dysfunction syndrome, myelodysplastic syndrome, pulmonary embolism, and right ventricular dysfunction.

Serious adverse reactions occurred in 50% of patients receiving LENVIMA and pembrolizumab. Serious adverse reactions with frequency ≥3% were hypertension (4.4%), and urinary tract infection (3.2%).

Discontinuation of LENVIMA due to an adverse reaction occurred in 26% of patients. The most common (≥1%) adverse reactions leading to discontinuation of LENVIMA were hypertension (2%), asthenia (1.8%), diarrhea (1.2%), decreased appetite (1.2%), proteinuria (1.2%), and vomiting (1.2%).

Dose reductions of LENVIMA due to adverse reactions occurred in 67% of patients. The most common (≥5%) adverse reactions resulting in dose reduction of LENVIMA were hypertension (18%), diarrhea (11%), palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome (9%), proteinuria (7%), fatigue (7%), decreased appetite (6%), asthenia (5%), and weight decreased (5%).

Dose interruptions of LENVIMA due to an adverse reaction occurred in 58% of these patients. The most common (≥2%) adverse reactions leading to interruption of LENVIMA were hypertension (11%), diarrhea (11%), proteinuria (6%), decreased appetite (5%), vomiting (5%), increased alanine aminotransferase (3.5%), fatigue (3.5%), nausea (3.5%), abdominal pain (2.9%), weight decreased (2.6%), urinary tract infection (2.6%), increased aspartate aminotransferase (2.3%), asthenia (2.3%), and palmar-plantar erythrodysesthesia (2%).

Use in Specific Populations

Because of the potential for serious adverse reactions in breastfed infants, advise women to discontinue breastfeeding during treatment and for at least 1 week after the last dose. LENVIMA may impair fertility in males and females of reproductive potential.

No dose adjustment is recommended for patients with mild (CLcr 60-89 mL/min) or moderate (CLcr 30-59 mL/min) renal impairment. LENVIMA concentrations may increase in patients with DTC, RCC, or EC and severe (CLcr 15-29 mL/min) renal impairment. Reduce the dose for patients with DTC, RCC, or EC and severe renal impairment. There is no recommended dose for patients with HCC and severe renal impairment. LENVIMA has not been studied in patients with end-stage renal disease.

No dose adjustment is recommended for patients with HCC and mild hepatic impairment (Child-Pugh A). There is no recommended dose for patients with HCC with moderate (Child-Pugh B) or severe (Child-Pugh C) hepatic impairment. No dose adjustment is recommended for patients with DTC, RCC, or EC and mild or moderate hepatic impairment. LENVIMA concentrations may increase in patients with DTC, RCC, or EC and severe hepatic impairment. Reduce the dose for patients with DTC, RCC, or EC and severe hepatic impairment.

Please see Prescribing Information for LENVIMA (lenvatinib) at

http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf.

About the AstraZeneca and Merck strategic oncology collaboration

In July 2017, AstraZeneca and Merck, known as MSD outside the United States and Canada, announced a global strategic oncology collaboration to co-develop and co-commercialize LYNPARZA, the world’s first PARP inhibitor, for multiple cancer types. Working together, the companies will develop this product in combination with other potential new medicines and as monotherapies. Independently, the companies will develop this oncology product in combination with their respective PD-L1 and PD-1 medicines.

About the Merck and Eisai strategic collaboration

In March 2018, Eisai and Merck, known as MSD outside the United States and Canada, through an affiliate, entered into a strategic collaboration for the worldwide co-development and co-commercialization of LENVIMA. Under the agreement, the companies will jointly develop, manufacture and commercialize LENVIMA, both as monotherapy and in combination with Merck’s anti-PD-1 therapy KEYTRUDA.

In addition to ongoing clinical studies evaluating the KEYTRUDA plus LENVIMA combination across several different tumor types, the companies have jointly initiated new clinical studies through the LEAP (LEnvatinib And Pembrolizumab) clinical program and are evaluating the combination in more than 10 different tumor types across more than 20 clinical trials.

Merck’s focus on cancer

Our goal is to translate breakthrough science into innovative oncology medicines to help people with cancer worldwide. At Merck, the potential to bring new hope to people with cancer drives our purpose and supporting accessibility to our cancer medicines is our commitment. As part of our focus on cancer, Merck is committed to exploring the potential of immuno-oncology with one of the largest development programs in the industry across more than 30 tumor types. We also continue to strengthen our portfolio through strategic acquisitions and are prioritizing the development of several promising oncology candidates with the potential to improve the treatment of advanced cancers. For more information about our oncology clinical trials, visit www.merck.com/clinicaltrials.

At Merck, known as MSD outside of the United States and Canada, we are unified around our purpose: We use the power of leading-edge science to save and improve lives around the world. For more than 130 years, we have brought hope to humanity through the development of important medicines and vaccines. We aspire to be the premier research-intensive biopharmaceutical company in the world – and today, we are at the forefront of research to deliver innovative health solutions that advance the prevention and treatment of diseases in people and animals. We foster a diverse and inclusive global workforce and operate responsibly every day to enable a safe, sustainable and healthy future for all people and communities. For more information, visit www.merck.com and connect with us on Twitter, Facebook, Instagram, YouTube and LinkedIn.

Forward-Looking Statement of Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA

This news release of Merck & Co., Inc., Rahway, N.J., USA (the “company”) includes “forward-looking statements” within the meaning of the safe harbor provisions of the U.S. Private Securities Litigation Reform Act of 1995. These statements are based upon the current beliefs and expectations of the company’s management and are subject to significant risks and uncertainties. There can be no guarantees with respect to pipeline candidates that the candidates will receive the necessary regulatory approvals or that they will prove to be commercially successful. If underlying assumptions prove inaccurate or risks or uncertainties materialize, actual results may differ materially from those set forth in the forward-looking statements.

Risks and uncertainties include but are not limited to, general industry conditions and competition; general economic factors, including interest rate and currency exchange rate fluctuations; the impact of the global outbreak of novel coronavirus disease (COVID-19); the impact of pharmaceutical industry regulation and health care legislation in the United States and internationally; global trends toward health care cost containment; technological advances, new products and patents attained by competitors; challenges inherent in new product development, including obtaining regulatory approval; the company’s ability to accurately predict future market conditions; manufacturing difficulties or delays; financial instability of international economies and sovereign risk; dependence on the effectiveness of the company’s patents and other protections for innovative products; and the exposure to litigation, including patent litigation, and/or regulatory actions.

The company undertakes no obligation to publicly update any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events or otherwise. Additional factors that could cause results to differ materially from those described in the forward-looking statements can be found in the company’s Annual Report on Form 10-K for the year ended December 31, 2021 and the company’s other filings with the Securities and Exchange Commission (SEC) available at the SEC’s Internet site (www.sec.gov).

Будут представлены данные исследований шести лекарственных средств и потенциальных кандидатов для лечения более чем 25 видов рака

РАУЭЙ, Нью-Джерси -- (BUSINESS WIRE) --Merck (NYSE: MRK), известная как MSD за пределами Соединенных Штатов и Канады, сегодня объявила, что данные по шести одобренным лекарствам и кандидатам на лечение более чем 25 видов рака будут представлены на Ежегодной конференции Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2022 году. Встреча в Чикаго 3-7 июня. В презентациях будут представлены новые или обновленные результаты из широкого ассортимента лекарств от рака Merck: KEYTRUDA; WELIREG™ (белзутифан); LYNPARZA® (олапариб, в сотрудничестве с AstraZeneca); и LENVIMA® (ленватиниб, в сотрудничестве с Eisai). Кроме того, Merck представит данные из своего разнообразного списка кандидатов на иммунотерапию, включая исследуемую терапию против ЛАГ-3 фавезелимабом и исследуемую терапию против ILT3 MK-0482.

“Лекарства из нашего широкого ассортимента помогли преобразовать лечение многих запущенных форм рака, но пациенты по-прежнему нуждаются в новых подходах к лечению и новых лекарствах”, - сказал доктор Элиав Барр, старший вице-президент и руководитель глобального клинического развития, главный врач Merck Research Laboratories. “Мы рады поделиться прогрессом, которого мы добиваемся в нашем обширном и разнообразном портфеле онкологических услуг, в том числе на ранних стадиях рака и при некоторых наиболее распространенных видах рака, таких как меланома, немелкоклеточный рак легких, почечно-клеточный рак и тройной негативный рак молочной железы”.

Ключевые данные из портфеля Merck будут представлены на ASCO:

Ключевые данные из конвейера Merck будут представлены на ASCO:

Для получения дополнительной информации о наших презентациях данных в ASCO и узнать больше о приверженности Merck исследованиям рака и пациентам, пожалуйста, посетите https://www.merck.com/media/merck-at-asco-2022 /.

Мероприятие для инвесторов Merck

Merck проведет мероприятие для инвесторов в онкологию, приуроченное к Ежегодному собранию ASCO во вторник, 7 июня 2022 года, в 7-8 утра по североамериканскому времени, на котором высшее руководство представит обновленную информацию о стратегии и программе компании в области онкологии. Мероприятие состоится в Чикаго и будет доступно через веб-трансляцию. Более подробная информация, включая ссылку на веб-трансляцию, будет объявлена позднее.

Подробная информация о тезисах, перечисленных выше, и дополнительных ключевых тезисах для Merck

Рак желудочно-кишечного тракта

Рак мочеполовой системы

Гинекологические раковые заболевания

О клинической программе Merck по лечению рака на ранних стадиях

Обнаружение рака на более ранней стадии может дать пациентам больше шансов на долгосрочное выживание. Многие виды рака считаются наиболее поддающимися лечению и потенциально излечимыми на самой ранней стадии заболевания. Основываясь на глубоком понимании роли КЕЙТРУДЫ при раке на поздних стадиях, Merck изучает КЕЙТРУДУ при более ранних состояниях заболевания, проводя около 20 регистрационных исследований по нескольким типам рака.

Об инъекции КЕЙТРУДЫ® (пембролизумаб), 100 мг

KEYTRUDA - это антипрограммируемая терапия рецептора смерти-1 (PD-1), которая работает за счет повышения способности иммунной системы организма обнаруживать опухолевые клетки и бороться с ними. KEYTRUDA представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между PD-1 и его лигандами, PD-L1 и PD-L2, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые могут поражать как опухолевые клетки, так и здоровые клетки.

Merck имеет крупнейшую в отрасли программу клинических исследований в области иммуноонкологии. В настоящее время существует более 1700 исследований, в которых изучается KEYTRUDA для широкого спектра видов рака и условий лечения. Клиническая программа KEYTRUDA направлена на понимание роли KEYTRUDA при раке и факторов, которые могут предсказать вероятность получения пациентом пользы от лечения с помощью KEYTRUDA, включая изучение нескольких различных биомаркеров.

Выбранный препарат КЕЙТРУДА® (пембролизумаб) Показания в США

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой.

КЕЙТРУДА показана для адъювантного лечения взрослых и детей (12 лет и старше) с меланомой IIB, IIC или III стадии после полной резекции.

Немелкоклеточный Рак Легкого

КЕЙТРУДА в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и платиной показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим неквамозным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) без аберраций генома опухоли EGFR или ALK.

КЕЙТРУДА в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или паклитакселом, связанным с белком, показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим плоскоклеточным НМРЛ.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения первой линии пациентов с НМРЛ, экспрессирующим PD-L1 [показатель доли опухоли (TPS) ≥1%], как определено с помощью одобренного FDA теста, без аберраций генома опухоли EGFR или ALK, и является:

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (TPS ≥1%), как определено с помощью одобренного FDA теста, с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии, содержащей платину. Пациенты с аберрациями геномной опухоли EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии этих аберраций до начала приема КЕЙТРУДЫ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

КЕЙТРУДА в комбинации с платиной и фторурацилом (FU) показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC).

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения первой линии пациентов с метастатическим или неоперабельным рецидивирующим HNSCC, опухоли которых экспрессируют PD-L1 [Комбинированный положительный балл (CPS) ≥1], как определено тестом, одобренным FDA.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим HNSCC с прогрессированием заболевания на фоне или после платиносодержащей химиотерапии.

Классическая лимфома Ходжкина

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (ХЛ).

КЕЙТРУДА показана для лечения педиатрических пациентов с рефрактерной ХЛ или ХЛ, у которых произошел рецидив после 2 или более линий терапии.

Первичная крупноклеточная В-клеточная лимфома Средостения

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с рефрактерной первичной В-клеточной лимфомой средостения (PMBCL) или с рецидивом после 2 или более предыдущих линий терапии.

КЕЙТРУДА не рекомендуется для лечения пациентов с PMBCL, которым требуется срочная циторедуктивная терапия.

Уротелиальная карцинома

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (mUC).:

Немышечный инвазивный Рак мочевого пузыря

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с Bacillus Calmette-Guerin-невосприимчивым, немышечным инвазивным раком мочевого пузыря высокого риска (NMIBC) с карциномой in situ с папиллярными опухолями или без них, которые не имеют права на цистэктомию или решили не подвергаться ей.

Нестабильность микросателлитов - Высокий уровень или Несоответствие Репарации При дефицитном раке

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими солидными опухолями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или с дефицитом репарации несоответствия (dMMR), которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения.

Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях. Безопасность и эффективность КЕЙТРУДЫ у педиатрических пациентов с раком центральной нервной системы MSI-H не установлены.

Нестабильность микросателлитов - Высокая или Несоответствующая Репарация При дефицитном Колоректальном раке

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком MSI-H или dMMR (CRC).

КЕЙТРУДА в комбинации с трастузумабом, химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, показана для лечения первой линии пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (GEJ).

Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Рак пищевода

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической карциномой пищевода или гастроэзофагеального перехода (GEJ) (опухоли с эпицентром от 1 до 5 сантиметров выше GEJ), которая не поддается хирургической резекции или окончательному химиолучевому лечению:

Рак шейки матки

КЕЙТРУДА в комбинации с химиотерапией, с бевацизумабом или без него, показана для лечения пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), как определено тестом, одобренным FDA.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1), как определено тестом, одобренным FDA.

Гепатоцеллюлярная карцинома

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали лечение сорафенибом. Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Карцинома клеток Меркеля

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с рецидивирующей местнораспространенной или метастатической карциномой клеток Меркеля (MCC). Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Почечно-клеточный рак

КЕЙТРУДА в комбинации с акситинибом показана для лечения первой линии взрослых пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (ПКР).

КЕЙТРУДА в комбинации с ЛЕНВИМОЙ показана для лечения первой линии взрослых пациентов с прогрессирующим ПКР.

КЕЙТРУДА показана для адъювантного лечения пациентов с ПКР со средним или высоким риском рецидива после нефрэктомии или после нефрэктомии и резекции метастатических поражений.

Карцинома эндометрия

КЕЙТРУДА в комбинации с ЛЕНВИМОЙ показана для лечения пациентов с прогрессирующей карциномой эндометрия, которая не является MSI-H или dMMR, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после предшествующей системной терапии в любых условиях и которые не являются кандидатами на лечебную хирургию или облучение.

КЕЙТРУДА, как однократное средство, показана для лечения пациентов с прогрессирующей карциномой эндометрия, которая является MSI-H или dMMR, как определено тестом, одобренным FDA, у которых наблюдается прогрессирование заболевания после предшествующей системной терапии в любых условиях и которые не являются кандидатами на лечебную хирургию или облучение.

Мутационная нагрузка Опухоли - Высокий Уровень Рака

КЕЙТРУДА показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с высокой мутационной нагрузкой (TMB-H) [≥10 мутаций / мегабаза] солидными опухолями, как определено тестом, одобренным FDA, которые прогрессировали после предшествующего лечения и у которых нет удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. Это показание одобрено в рамках ускоренного утверждения на основе скорости ответа опухоли и продолжительности ответа. Дальнейшее одобрение этого показания может зависеть от подтверждения и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях. Безопасность и эффективность КЕЙТРУДЫ у педиатрических пациентов с раком центральной нервной системы TMB-H не установлены.

Плоскоклеточный рак Кожи

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциномой кожи (cSCC) или местнораспространенной cSCC, которая не поддается лечению хирургическим путем или облучением.

Тройной Отрицательный Рак Молочной железы

КЕЙТРУДА показана для лечения пациентов с высоким риском ранней стадии тройного негативного рака молочной железы (TNBC) в сочетании с химиотерапией в качестве неоадъювантного лечения, а затем продолжается в качестве одного средства в качестве адъювантного лечения после операции.

КЕЙТРУДА в сочетании с химиотерапией показана для лечения пациентов с локально рецидивирующим неоперабельным или метастатическим TNBC, опухоли которых экспрессируют PD-L1 (CPS ≥10), как определено тестом, одобренным FDA.

Выбранная Важная информация по технике безопасности для KEYTRUDA

Тяжелые и смертельные Побочные реакции, опосредованные иммунитетом

КЕЙТРУДА представляет собой моноклональное антитело, которое относится к классу препаратов, которые связываются либо с PD-1, либо с PD-L1, блокируя путь PD-1 /PD-L1, тем самым устраняя ингибирование иммунного ответа, потенциально нарушая периферическую толерантность и вызывая иммуноопосредованные побочные реакции. Иммуноопосредованные побочные реакции, которые могут быть тяжелыми или смертельными, могут возникать в любой системе органов или ткани, могут поражать более одной системы организма одновременно и могут возникать в любое время после начала лечения или после прекращения лечения. Важные побочные реакции, опосредованные иммунитетом, перечисленные здесь, могут не включать все возможные тяжелые и смертельные побочные реакции, опосредованные иммунитетом.

Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет симптомов и признаков, которые могут быть клиническими проявлениями основных иммуноопосредованных побочных реакций. Раннее выявление и лечение имеют важное значение для обеспечения безопасного использования анти–PD-1 /PD-L1 методов лечения. Оценивайте ферменты печени, уровень креатинина и функцию щитовидной железы на начальном этапе и периодически во время лечения. У пациентов с TNBC, получавших КЕЙТРУДУ в неоадъювантных условиях, следует контролировать уровень кортизола в крови на исходном уровне, до операции и по клиническим показаниям. В случаях подозрительных побочных реакций, опосредованных иммунитетом, начните соответствующее обследование, чтобы исключить альтернативные этиологии, включая инфекцию. Незамедлительно организуйте медицинское руководство, включая, при необходимости, специализированную консультацию.

Приостановить или навсегда прекратить прием КЕЙТРУДЫ в зависимости от тяжести иммуноопосредованной нежелательной реакции. В целом, если КЕЙТРУДА требует прерывания или отмены, назначают системную терапию кортикостероидами (1-2 мг/кг/сут преднизолона или эквивалента) до улучшения состояния до 1 степени или менее. При улучшении состояния до 1 степени или менее начните прием кортикостероидов и продолжайте прием в течение как минимум 1 месяца. Рассмотрите возможность назначения других системных иммунодепрессантов пациентам, побочные реакции которых не контролируются кортикостероидной терапией.

Иммуноопосредованный пневмонит

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный пневмонит. Частота заболевания выше у пациентов, которые ранее получали облучение грудной клетки. Иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,4% (94/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая реакции со смертельным исходом (0,1%), 4-й степени (0,3%), 3-й степени (0,9%) и 2-й степени (1,3%). Системные кортикостероиды потребовались 67% (63/94) пациентов. Пневмонит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 1,3% (36) и прекращению приема у 0,9% (26) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 23% был рецидив. Пневмонит разрешился у 59% из 94 пациентов.

Пневмонит развился у 8% (31/389) взрослых пациентов с ХЛЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве однократного средства, в том числе 3-4 степени тяжести у 2,3% пациентов. Пациенты получали высокие дозы кортикостероидов в течение средней продолжительности 10 дней (диапазон: от 2 дней до 53 месяцев). Частота пневмонитов была одинаковой у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки и без него. Пневмонит привел к прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 5,4% (21) пациентов. Из пациентов, у которых развился пневмонит, 42% прервали прием КЕЙТРУДЫ, 68% прекратили прием КЕЙТРУДЫ и у 77% наступило разрешение.

Иммуноопосредованный колит

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный колит, который может сопровождаться диареей. Сообщалось о цитомегаловирусной инфекции/реактивации у пациентов с невосприимчивым к кортикостероидам иммуноопосредованным колитом. В случаях резистентного к кортикостероидам колита рассмотрите возможность повторного инфекционного обследования, чтобы исключить альтернативные этиологии. Иммуноопосредованный колит наблюдался у 1,7% (48/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (1,1%) и 2-й степени (0,4%). Системные кортикостероиды потребовались 69% (33/48); дополнительная иммунодепрессивная терапия потребовалась 4,2% пациентов. Колит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,5% (15) и прекращению приема у 0,5% (13) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 23% был рецидив. Колит разрешился у 85% из 48 пациентов.

Гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит

KEYTRUDA как единый агент

КЕЙТРУДА может вызывать иммуноопосредованный гепатит. Иммуноопосредованный гепатит имел место у 0,7% (19/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,4%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 68% (13/19) пациентов; дополнительная иммунодепрессивная терапия потребовалась 11% пациентов. Гепатит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,2% (6) и отказу от лечения у 0,3% (9) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; ни у одного из них не было рецидива. Гепатит разрешился у 79% из 19 пациентов.

КЕЙТРУДА С Акситинибом

КЕЙТРУДА в комбинации с акситинибом может вызвать печеночную токсичность. Контролируйте ферменты печени до начала и периодически на протяжении всего лечения. Рассмотрите возможность более частого мониторинга по сравнению с тем, когда лекарства вводятся в виде отдельных препаратов. При повышении уровня печеночных ферментов прервите прием КЕЙТРУДЫ и акситиниба и рассмотрите возможность назначения кортикостероидов по мере необходимости. При комбинации КЕЙТРУДЫ и акситиниба повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) 3-й и 4-й степеней (20%) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) (13%) наблюдалось с большей частотой по сравнению с приемом только КЕЙТРУДЫ. Пятьдесят девять процентов пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. У пациентов с АЛТ, превышающим верхнюю границу нормы в 3 раза (локтевая кость) (2-4 степени, n=116), АЛТ снизился до 0-1 степени у 94%. Среди 92 пациентов, которым повторно назначили либо КЕЙТРУДУ (n=3), либо акситиниб (n=34), вводимые в качестве одного средства или с обоими (n=55), рецидив АЛТ ≥3 раз в локтевой кости наблюдался у 1 пациента, получавшего КЕЙТРУДУ, 16 пациентов, получавших акситиниб, и 24 пациентов, получавших и то, и другое. Все пациенты с рецидивом АЛТ ≥3 локтевой кости впоследствии выздоровели после этого события.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность

КЕЙТРУДА может вызвать первичную или вторичную надпочечниковую недостаточность. При 2-й степени или выше начните симптоматическое лечение, включая заместительную гормональную терапию по клиническим показаниям. Отказать KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Надпочечниковая недостаточность возникла у 0,8% (22/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,3%) и 2-й степени (0,3%). Системные кортикостероиды потребовались 77% (17/22) пациентов; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ в <0,1% (1) и удержание у 0,3% (8) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Гипофизит может проявляться острыми симптомами, связанными с mass effect, такими как головная боль, светобоязнь или дефекты поля зрения. Гипофизит может вызвать гипопитуитаризм. Начните заместительную гормональную терапию, как указано. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Гипофизит наблюдался у 0,6% (17/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,3%) и 2-й степени (0,2%). Системные кортикостероиды потребовались 94% (16/17) пациентов; из них большинство продолжали принимать системные кортикостероиды. Гипофизит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,1% (4) и прекращению приема у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

Заболевания щитовидной железы

КЕЙТРУДА может вызывать иммуноопосредованные заболевания щитовидной железы. Тиреоидит может проявляться как с эндокринопатией, так и без нее. Гипотиреоз может следовать за гипертиреозом. Начать заместительную гормональную терапию при гипотиреозе или назначить медикаментозное лечение гипертиреоза по клиническим показаниям. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Тиреоидит развился у 0,6% (16/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 2-ю степень (0,3%). Ни один из них не был прекращен, но КЕЙТРУДА была задержана в <0,1% (1) пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 3,4% (96/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 3-ю степень (0,1%) и 2-ю степень (0,8%). Это привело к постоянному прекращению использования KEYTRUDA в <0,1% (2) и удержание у 0,3% (7) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов. Гипотиреоз наблюдался у 8% (237/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 3-ю степень (0,1%) и 2-ю степень (6,2%). Это привело к постоянному прекращению использования KEYTRUDA в <0,1% (1) и удержание у 0,5% (14) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов. Большинству пациентов с гипотиреозом требовалась длительная замена гормонов щитовидной железы. Частота возникновения нового или обострения гипотиреоза была выше у 1185 пациентов с HNSCC, встречаясь у 16% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии или в комбинации с платиной и FU, включая гипотиреоз 3 степени (0,3%). Частота возникновения нового или обострения гипотиреоза была выше у 389 взрослых пациентов с ХЛ (17%), получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, включая гипотиреоз 1-й степени (6,2%) и 2-й степени (10,8%).

Сахарный Диабет 1 Типа (СД), Который Может Проявляться Диабетическим Кетоацидозом

Наблюдайте за пациентами на предмет гипергликемии или других признаков и симптомов диабета. Начните лечение инсулином по клиническим показаниям. Отказать KEYTRUDA в зависимости от серьезности. СД 1 типа развился у 0,2% (6/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Это привело к постоянному прекращению в <0,1% (1) и удержание KEYTRUDA в <0,1% (1) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов.

Иммуноопосредованный Нефрит С Нарушением Функции Почек

КЕЙТРУДА может вызвать иммуноопосредованный нефрит. Иммуноопосредованный нефрит наблюдался у 0,3% (9/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая 4-ю степень (<0,1%), реакции 3-й степени (0,1%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 89% (8/9) пациентов. Нефрит привел к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ у 0,1% (3) и прекращению приема у 0,1% (3) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; ни у одного из них не было рецидива. Нефрит разрешился у 56% из 9 пациентов.

Иммуноопосредованные Дерматологические Побочные Реакции

КЕЙТРУДА может вызвать опосредованную иммунитетом сыпь или дерматит. Эксфолиативный дерматит, включая синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами, а также токсический эпидермальный некролиз, возникали при лечении анти–PD-1/PD-L1. Местных смягчающих средств и/или местных кортикостероидов может быть достаточно для лечения легкой или умеренной неэксфолиативной сыпи. Приостановите или навсегда прекратите KEYTRUDA в зависимости от серьезности. Иммуноопосредованные дерматологические побочные реакции наблюдались у 1,4% (38/2799) пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, включая реакции 3-й степени (1%) и 2-й степени (0,1%). Системные кортикостероиды потребовались 40% (15/38) пациентов. Эти реакции привели к постоянному прекращению приема препарата у 0,1% (2) и отказу от приема КЕЙТРУДЫ у 0,6% (16) пациентов. Все пациенты, которым было отказано в повторном назначении КЕЙТРУДЫ после улучшения симптомов; из них у 6% был рецидив. Реакции разрешились у 79% из 38 пациентов.

Другие Побочные Реакции, Опосредованные Иммунитетом

Следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции возникали при частоте <1% (если не указано иное) у пациентов, которые получали КЕЙТРУДУ или о которых сообщалось при использовании других методов лечения, анти–PD-1/PD-L1. Сообщалось о тяжелых или смертельных случаях некоторых из этих побочных реакций. Со стороны сердца/сосудов: Миокардит, перикардит, васкулит; Со стороны нервной системы: Менингит, энцефалит, миелит и демиелинизация, миастенический синдром/миастения гравис (включая обострение), синдром Гийена-Барре, парез нерва, аутоиммунная невропатия; Со стороны глаз: возможны увеит, ирит и другие глазные воспалительные токсические реакции. Некоторые случаи могут быть связаны с отслойкой сетчатки. Могут наблюдаться различные степени нарушения зрения, включая слепоту. Если увеит возникает в сочетании с другими иммуноопосредованными побочными реакциями, следует рассмотреть синдром Фогта-Коянаги-Харада, поскольку для этого может потребоваться лечение системными стероидами для снижения риска необратимой потери зрения; Желудочно-кишечный тракт: Панкреатит, включая повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, гастрит, дуоденит; Опорно-двигательный аппарат и соединительной ткани: Миозит/полимиозит, рабдомиолиз (и связанные с ним последствия, включая почечную недостаточность), артрит (1,5%), ревматическая полимиалгия; Эндокринная: Гипопаратиреоз; Гематологическая/Иммунная: Гемолитическая анемия, апластическая анемия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, синдром системного воспалительного ответа, гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи), саркоидоз, иммунная тромбоцитопеническая пурпура, отторжение солидного трансплантата органа.

Реакции, связанные с инфузией

КЕЙТРУДА может вызывать тяжелые или опасные для жизни реакции, связанные с инфузией, включая гиперчувствительность и анафилаксию, о которых сообщалось у 0,2% из 2799 пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Следите за признаками и симптомами реакций, связанных с инфузией. Прервите или замедлите скорость инфузии при реакциях 1-й или 2-й степени. При реакциях 3-й или 4-й степени прекратите инфузию и навсегда прекратите прием КЕЙТРУДЫ.

Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

У пациентов, получающих аллогенную ТГСК до или после лечения анти–PD-1/PD-L1, могут возникнуть смертельные и другие серьезные осложнения. Осложнения, связанные с трансплантацией, включают сверхострую реакцию "трансплантат против хозяина" (РТПХ), острую и хроническую РТПХ, венозно-окклюзионную болезнь печени после кондиционирования с пониженной интенсивностью и фебрильный синдром, требующий приема стероидов (без выявленной инфекционной причины). Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между лечением анти–PD-1/PD-L1 и аллогенной ТГСК. Внимательно наблюдайте за пациентами на предмет наличия признаков этих осложнений и незамедлительно вмешивайтесь. Рассмотрите преимущества и риски использования анти–PD-1 /PD-L1 лечения до или после аллогенной ТГСК.

Повышенная смертность у пациентов с Множественной Миеломой

В исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление КЕЙТРУДЫ к аналогу талидомида плюс дексаметазон приводило к увеличению смертности. Лечение этих пациентов анти–PD-1/PD-L1 в этой комбинации не рекомендуется вне контролируемых исследований.

Эмбриофетальная токсичность

Основываясь на своем механизме действия, КЕЙТРУДА может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Проинформируйте женщин об этом потенциальном риске. У женщин с репродуктивным потенциалом проверьте статус беременности до начала приема КЕЙТРУДЫ и посоветуйте им использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.

Побочные реакции

В KEYNOTE-006 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 9% из 555 пациентов с прогрессирующей меланомой; побочными реакциями, приведшими к постоянному прекращению приема более чем у одного пациента, были колит (1,4%), аутоиммунный гепатит (0,7%), аллергические реакции (0,4%), полиневропатия (0,4%), и сердечной недостаточности (0,4%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ были усталость (28%), диарея (26%), сыпь (24%) и тошнота (21%).

В KEYNOTE-054, когда КЕЙТРУДА вводилась в качестве единственного средства пациентам с меланомой III стадии, прием КЕЙТРУДЫ был окончательно прекращен из-за побочных реакций у 14% из 509 пациентов; наиболее распространенными (≥1%) были пневмонит (1,4%), колит (1,2%) и диарея (1%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 25% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ. Наиболее частой побочной реакцией (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ была диарея (28%). В KEYNOTE-716, когда KEYTRUDA вводили в качестве единственного средства пациентам с меланомой IIB или IIC стадии, побочные реакции, возникающие у пациентов с меланомой IIB или IIC стадии, были аналогичны тем, которые наблюдались у 1011 пациентов с меланомой III стадии из KEYNOTE-054.

В KEYNOTE-189, когда КЕЙТРУДУ назначали вместе с химиотерапией пеметрекседом и платиной при метастатическом неквамозном НМРЛ, прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 20% из 405 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, были пневмонит (3%) и острое повреждение почек (2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ были тошнота (56%), усталость (56%), запор (35%), диарея (31%), снижение аппетита (28%), сыпь (25%), рвота (24%), кашель (21%), одышка (21%) и пирексия (20%).

В KEYNOTE-407, когда КЕЙТРУДУ назначали с карбоплатином и либо паклитакселом, либо паклитакселом, связанным с белком, при метастатическом плоскоклеточном НМРЛ, КЕЙТРУДУ прекратили из-за побочных реакций у 15% из 101 пациента. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были фебрильная нейтропения, пневмония и инфекция мочевыводящих путей. Побочные реакции, наблюдаемые в KEYNOTE-407, были аналогичны тем, которые наблюдались в KEYNOTE-189, за исключением того, что в группе KEYTRUDA и химиотерапии наблюдалось увеличение случаев алопеции (47% против 36%) и периферической невропатии (31% против 25%) по сравнению с группой плацебо и химиотерапии в KEYNOTE-407.

В KEYNOTE-042 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 19% из 636 пациентов с прогрессирующим НМРЛ; наиболее частыми были пневмонит (3%), смерть по неизвестной причине (1,6%) и пневмония (1,4%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были пневмония (7%), пневмонит (3,9%), тромбоэмболия легочной артерии (2,4%) и плевральный выпот (2,2%). Наиболее распространенной побочной реакцией (≥20%) была усталость (25%).

В KEYNOTE-010 монотерапия КЕЙТРУДОЙ была прекращена из-за побочных реакций у 8% из 682 пациентов с метастатическим НМРЛ; наиболее распространенным был пневмонит (1,8%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были снижение аппетита (25%), усталость (25%), одышка (23%) и тошнота (20%).

В KEYNOTE-048 монотерапия КЕЙТРУДОЙ была прекращена из-за нежелательных явлений у 12% из 300 пациентов с HNSCC; наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению лечения, были сепсис (1,7%) и пневмония (1,3%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (33%), запор (20%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-048, когда КЕЙТРУДА вводилась в комбинации с платиной (цисплатин или карбоплатин) и химиотерапией FU, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 16% из 276 пациентов с HNSCC. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, были пневмония (2,5%), пневмонит (1,8%) и септический шок (1,4%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были тошнота (51%), усталость (49%), запор (37%), рвота (32%), воспаление слизистой оболочки (31%), диарея (29%), снижение аппетита (29%), стоматит (26%), и кашель (22%).

В KEYNOTE-012 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 17% из 192 пациентов с HNSCC. Серьезные побочные реакции наблюдались у 45% пациентов. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями, о которых сообщалось по меньшей мере у 2% пациентов, были пневмония, одышка, спутанность сознания, рвота, плевральный выпот и дыхательная недостаточность. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость, снижение аппетита и одышка. Побочные реакции, возникающие у пациентов с HNSCC, в целом были аналогичны реакциям, возникающим у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, за исключением увеличения случаев отека лица и нового или усугубляющегося гипотиреоза.

В KEYNOTE-204 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 14% из 148 пациентов с ХЛЛ. Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥1% из них были пневмонит, пневмония, пирексия, миокардит, острое повреждение почек, фебрильная нейтропения и сепсис. Три пациента умерли от причин, отличных от прогрессирования заболевания: 2 от осложнений после аллогенной ТГСК и 1 от неизвестной причины. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были инфекции верхних дыхательных путей (41%), боли в опорно-двигательном аппарате (32%), диарея (22%), а также пирексия, усталость, сыпь и кашель (по 20%).

В KEYNOTE-087 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 5% из 210 пациентов с ХЛЛ. Серьезные побочные реакции наблюдались у 16% пациентов; у ≥1% из них были пневмония, пневмонит, пирексия, одышка, РТПХ и опоясывающий герпес. Два пациента умерли от причин, отличных от прогрессирования заболевания: 1 от РТПХ после последующей аллогенной ТГСК и 1 от септического шока. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (26%), пирексия (24%), кашель (24%), скелетно-мышечные боли (21%), диарея (20%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-170 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 53 пациентов с PMBCL. Серьезные побочные реакции наблюдались у 26% пациентов и включали аритмию (4%), тампонаду сердца (2%), инфаркт миокарда (2%), перикардиальный выпот (2%) и перикардит (2%). Шесть (11%) пациентов умерли в течение 30 дней после начала лечения. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были боли в опорно-двигательном аппарате (30%), инфекции верхних дыхательных путей и пирексия (по 28%), кашель (26%), усталость (23%) и одышка (21%).

В KEYNOTE-052 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 11% из 370 пациентов с местнораспространенным или мУК. Серьезные побочные реакции наблюдались у 42% пациентов; у ≥2% из них были инфекции мочевыводящих путей, гематурия, острое повреждение почек, пневмония и уросепсис. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (38%), боли в опорно-двигательном аппарате (24%), снижение аппетита (22%), запор (21%), сыпь (21%) и диарея (20%).

В KEYNOTE-045 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 266 пациентов с местнораспространенным или мУК. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, был пневмонит (1,9%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥2% из них были инфекции мочевыводящих путей, пневмония, анемия и пневмонит. Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, были усталость (38%), скелетно-мышечная боль (32%), зуд (23%), снижение аппетита (21%), тошнота (21%) и сыпь (20%).

В KEYNOTE-057 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 11% из 148 пациентов с НМИБК высокого риска. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, был пневмонит (1,4%). Серьезные побочные реакции имели место у 28% пациентов; среди них ≥2% были пневмония (3%), ишемия сердца (2%), колит (2%), тромбоэмболия легочной артерии (2%), сепсис (2%) и инфекция мочевыводящих путей (2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (29%), диарея (24%) и сыпь (24%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с MSI-H или dMMR CRC, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-811, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с трастузумабом, химиотерапией, содержащей фторпиримидин и платину, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 6% из 217 пациентов с местнораспространенной неоперабельной или метастатической аденокарциномой желудка HER2+ или GEJ. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема препарата, был пневмонит (1,4%). В группе КЕЙТРУДЫ по сравнению с плацебо наблюдалась разница в частоте встречаемости ≥5% между пациентами, получавшими КЕЙТРУДУ, по сравнению со стандартным лечением диареи (53% против 44%) и тошноты (49% против 44%).

Наиболее частыми побочными реакциями (о которых сообщалось у ≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией, были усталость/астения, тошнота, запор, диарея, снижение аппетита, сыпь, рвота, кашель, одышка, пирексия, алопеция, периферическая невропатия, воспаление слизистой оболочки, стоматит, головная боль, потеря веса, абдоминальная боль, артралгия, миалгия и бессонница.

В KEYNOTE-590, когда КЕЙТРУДУ вводили вместе с цисплатином и фторурацилом пациентам с метастатической или местнораспространенной карциномой пищевода или GEJ (опухоли с эпицентром от 1 до 5 сантиметров выше GEJ), которые не были кандидатами на хирургическую резекцию или окончательное химиолучевое лечение, КЕЙТРУДА была отменена из-за побочных реакций у 15% из 370 пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ (≥1%), были пневмонит (1,6%), острое повреждение почек (1,1%) и пневмония (1,1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) при применении КЕЙТРУДЫ в сочетании с химиотерапией были тошнота (67%), усталость (57%), снижение аппетита (44%), запор (40%), диарея (36%), рвота (34%), стоматит (27%), и потеря веса (24%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком пищевода, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-826, когда КЕЙТРУДУ вводили в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином, с бевацизумабом или без него (n=307) пациентам с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки первой линии, независимо от экспрессии опухолевого PD-L1, которые не получали химиотерапию, за исключением случаев, когда при одновременном применении в качестве радиосенсибилизирующего средства летальные побочные реакции произошли у 4,6% пациентов, включая 3 случая кровотечения, по 2 случая сепсиса и по неизвестным причинам и по 1 случаю острого инфаркта миокарда, аутоиммунного энцефалита, остановки сердца, нарушения мозгового кровообращения, перелома бедра с периоперационной легочной эмболией., перфорация кишечника и инфекция органов малого таза. Серьезные побочные реакции наблюдались у 50% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него; у ≥3% были фебрильная нейтропения (6,8%), инфекции мочевыводящих путей (5,2%), анемия (4,6%), а также острое повреждение почек и сепсис (по 3,3%).

КЕЙТРУДА была отменена у 15% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частой побочной реакцией, приводящей к постоянному прекращению приема препарата (≥1%), был колит (1%).

У пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, химиотерапию и бевацизумаб (n=196), наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были периферическая невропатия (62%), алопеция (58%), анемия (55%), усталость/астения (53%), тошнота и нейтропения (41% каждый), диарея (39%), гипертония и тромбоцитопения (по 35%), запор и артралгия (по 31%), рвота (30%), инфекции мочевыводящих путей (27%), сыпь (26%), лейкопения (24%), гипотиреоз (22%) и снижение аппетита (21%).

У пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией с бевацизумабом или без него, наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были периферическая невропатия (58%), алопеция (56%), усталость (47%), тошнота (40%), диарея (36%), запор (28%), артралгия (27%), рвота (26%), гипертония и инфекции мочевыводящих путей (по 24%) и сыпь (22%).

В KEYNOTE-158 прием КЕЙТРУДЫ был прекращен из-за побочных реакций у 8% из 98 пациентов с ранее леченным рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки. Серьезные побочные реакции наблюдались у 39% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; наиболее частыми были анемия (7%), свищи, кровотечения и инфекции [кроме инфекций мочевыводящих путей] (по 4,1% каждая). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были усталость (43%), боли в опорно-двигательном аппарате (27%), диарея (23%), боль и боль в животе (по 22%) и снижение аппетита (21%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с ГЦК, в целом были аналогичны таковым у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, за исключением увеличения частоты асцита (8% 3-4 степени) и иммуноопосредованного гепатита (2,9%). Лабораторными отклонениями (3-4 степени), которые встречались с большей частотой, были повышенный уровень АСТ (20%), АЛТ (9%) и гипербилирубинемия (10%).

Среди 50 пациентов с MCC, включенных в исследование KEYNOTE-017, побочные реакции, возникающие у пациентов с MCC, в целом были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии. Лабораторными отклонениями (3-4 степени), которые встречались с большей частотой, были повышенный уровень АСТ (11%) и гипергликемия (19%).

В KEYNOTE-426, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с акситинибом, летальные побочные реакции произошли у 3,3% из 429 пациентов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 40% пациентов, наиболее частыми (≥1%) были гепатотоксичность (7%), диарея (4,2%), острое повреждение почек (2,3%), обезвоживание (1%) и пневмонит (1%). Постоянное прекращение приема из-за нежелательной реакции произошло у 31% пациентов; только КЕЙТРУДА (13%), только акситиниб (13%) и комбинация (8%); наиболее частыми были гепатотоксичность (13%), диарея/колит (1,9%), острое повреждение почек (1,6%) и нарушение мозгового кровообращения (1,2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были диарея (56%), усталость/астения (52%), гипертония (48%), гепатотоксичность (39%), гипотиреоз (35%), снижение аппетита (30%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (28%), тошнота (28%), стоматит/воспаление слизистой оболочки (27%), дисфония (25%), сыпь (25%), кашель (21%) и запор (21%).

В KEYNOTE-581, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с ЛЕНВИМОЙ пациентам с прогрессирующей почечной карциномой (n=352), летальные побочные реакции произошли у 4,3% пациентов. Серьезные побочные реакции произошли у 51% пациентов, наиболее частыми (≥2%) были геморрагические явления (5%), диарея (4%), гипертония (3%), инфаркт миокарда, пневмонит и рвота (по 3%), острое повреждение почек, недостаточность надпочечников, одышка, и пневмония (по 2% каждая).

Постоянное прекращение приема КЕЙТРУДЫ, ЛЕНВИМЫ или обоих препаратов из-за нежелательной реакции произошло у 37% пациентов; 29% только КЕЙТРУДЫ, 26% только ленватиниба и 13% обоих препаратов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥2%), приводящими к постоянному прекращению приема КЕЙТРУДЫ, ЛЕНВИМЫ или их комбинации, были пневмонит (3%), инфаркт миокарда, гепатотоксичность, острое повреждение почек и сыпь (по 3%) и диарея (2%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), наблюдаемыми при применении КЕЙТРУДЫ в комбинации с ЛЕНВИМОЙ, были усталость (63%), диарея (62%), нарушения опорно-двигательного аппарата (58%), гипотиреоз (57%), гипертония (56%), стоматит (43%), снижение аппетита (41%), сыпь (37%), тошнота (36%), потеря веса, дисфония и протеинурия (по 30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (29%), боли в животе и геморрагические явления (по 27%), рвота (26%), запор и гепатотоксичность (по 25%), головная боль (23%) и острое повреждение почек (21%).

В KEYNOTE-564, когда КЕЙТРУДА вводилась в качестве единственного средства для адъювантного лечения почечно-клеточного рака, серьезные побочные реакции возникали у 20% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; серьезными побочными реакциями (≥1%) были острое повреждение почек, недостаточность надпочечников, пневмония, колит и диабетический кетоацидоз (1% каждый). Летальные побочные реакции имели место в 0,2% случаев, включая 1 случай пневмонии. Прекращение приема КЕЙТРУДЫ из-за побочных реакций произошло у 21% из 488 пациентов; наиболее частыми (≥1%) были повышение уровня АЛТ (1,6%), колит (1%) и надпочечниковая недостаточность (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) были боли в опорно-двигательном аппарате (41%), усталость (40%), сыпь (30%), диарея (27%), зуд (23%) и гипотиреоз (21%).

В KEYNOTE-775, когда КЕЙТРУДА назначалась в комбинации с ЛЕНВИМОЙ пациенткам с прогрессирующей карциномой эндометрия, у которых не было MSI-H или dMMR (n=342), летальные побочные реакции произошли у 4,7% пациентов. Серьезные побочные реакции наблюдались у 50% этих пациентов; наиболее распространенными (≥3%) были артериальная гипертензия (4,4%) и инфекции мочевыводящих путей (3,2%).

Прекращение приема КЕЙТРУДЫ из-за нежелательной реакции произошло у 15% этих пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приводящей к прекращению приема КЕЙТРУДЫ (≥1%), было повышение уровня АЛТ (1,2%).

Наиболее частыми побочными реакциями на КЕЙТРУДУ в комбинации с ЛЕНВИМОЙ (отмеченными у ≥20% пациентов) были гипотиреоз и гипертония (по 67%), усталость (58%), диарея (55%), нарушения опорно-двигательного аппарата (53%), тошнота (49%), снижение аппетита (44%)., рвота (37%), стоматит (35%), боли в животе и потеря веса (по 34%), инфекции мочевыводящих путей (31%), протеинурия (29%), запор (27%), головная боль (26%), геморрагические явления (25%), ладонно-подошвенные эритродизестезия (23%), дисфония (22%) и сыпь (20%).

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком эндометрия MSI-H или dMMR, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, которые получали КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с раком TMB-H, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с другими солидными опухолями, получавших КЕЙТРУДУ в качестве единственного средства.

Побочные реакции, возникающие у пациентов с рецидивирующим или метастатическим cSCC или местнораспространенным cSCC, были аналогичны тем, которые возникали у пациентов с меланомой или НМРЛ, получавших КЕЙТРУДУ в качестве монотерапии.

В KEYNOTE-522, когда КЕЙТРУДУ назначали вместе с неоадъювантной химиотерапией (карбоплатин и паклитаксел с последующей доксорубицином или эпирубицином и циклофосфамидом) с последующей операцией и продолжением адъювантного лечения КЕЙТРУДОЙ в качестве единственного средства (n=778) пациентам с впервые диагностированным, ранее не лечившимся, высоким риском ранней стадии TNBC со смертельным исходом. побочные реакции наблюдались у 0,9% пациентов, в том числе по 1 в виде надпочечникового криза, аутоиммунного энцефалита, гепатита, пневмонии, пневмонита, тромбоэмболии легочной артерии и сепсиса в сочетании с синдромом полиорганной дисфункции и инфарктом миокарда. Серьезные побочные реакции наблюдались у 44% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ; у ≥2% из них были фебрильная нейтропения (15%), пирексия (3,7%), анемия (2,6%) и нейтропения (2,2%). КЕЙТРУДА была отменена у 20% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми реакциями (≥1%), приводящими к постоянному прекращению приема препарата, были повышение уровня АЛТ (2,7%), повышение уровня АСТ (1,5%) и сыпь (1%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ, были усталость (70%), тошнота (67%), алопеция (61%), сыпь (52%), запор (42%), диарея и периферическая невропатия (по 41%), стоматит (34%)., рвота (31%), головная боль (30%), артралгия (29%), пирексия (28%), кашель (26%), боль в животе (24%), снижение аппетита (23%), бессонница (21%) и миалгия (20%).

В KEYNOTE-355, когда КЕЙТРУДА и химиотерапия (паклитаксел, паклитаксел, связанный с белком, или гемцитабин и карбоплатин) назначались пациентам с локально рецидивирующим неоперабельным или метастатическим TNBC, которые ранее не получали химиотерапию в условиях метастазирования (n=596), летальные побочные реакции произошли у 2,5% пациентов, включая остановку сердечно-дыхательной системы (0,7%) и септический шок (0,3%). Серьезные побочные реакции наблюдались у 30% пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией; серьезными реакциями у ≥2% были пневмония (2,9%), анемия (2,2%) и тромбоцитопения (2%). КЕЙТРУДА была отменена у 11% пациентов из-за побочных реакций. Наиболее частыми реакциями, приводящими к постоянному прекращению приема препарата (≥1%), были повышение уровня АЛТ (2,2%), повышение уровня АСТ (1,5%) и пневмонит (1,2%). Наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) у пациентов, получавших КЕЙТРУДУ в комбинации с химиотерапией, были усталость (48%), тошнота (44%), алопеция (34%), диарея и запор (по 28%), рвота и сыпь (по 26%), кашель (23%), снижение аппетита (21%) и головная боль (20%).

Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется женщинам не кормить грудью во время лечения и в течение 4 месяцев после последней дозы.

В KEYNOTE-051 161 педиатрическому пациенту (62 педиатрических пациента в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет) вводили КЕЙТРУДУ в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 2,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 24 месяцев).

Побочными реакциями, которые возникали на ≥10% чаще у педиатрических пациентов по сравнению со взрослыми, были пирексия (33%), рвота (30%), лейкопения (30%), инфекции верхних дыхательных путей (29%), нейтропения (26%), головная боль (25%) и степень 3 анемия (17%).

Пожалуйста, ознакомьтесь с Информацией о назначении КЕЙТРУДЫ (пембролизумаба) по адресу http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_pi.pdf и Руководство по приему лекарств для КЕЙТРУДЫ в http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/k/keytruda/keytruda_mg.pdf .

О таблетках WELIREG™ (белзутифан) по 40 мг для перорального применения

Индикация в США

ВЕЛИРЕГ (белзутифан) показан для лечения взрослых пациентов с болезнью фон Гиппеля-Линдау (VHL), которым требуется терапия ассоциированного почечно-клеточного рака (ПКР), гемангиобластом центральной нервной системы (ЦНС) или нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы (pNET), не требующих немедленного хирургического вмешательства.

Избранная информация по технике безопасности для WELIREG

Предупреждение: Токсичность для эмбриона и плода

Воздействие ВЕЛИРЕГА во время беременности может нанести вред эмбриону и плоду. Проверьте статус беременности до начала лечения WELIREG. Проинформируйте пациентов об этих рисках и необходимости эффективной негормональной контрацепции, поскольку WELIREG может сделать некоторые гормональные контрацептивы неэффективными.

ВЕЛИРЕГ может вызвать тяжелую анемию, которая может потребовать переливания крови. В исследовании 004 анемия наблюдалась у 90% пациентов, а у 7% была анемия 3 степени. Среднее время до начала анемии составило 31 день (диапазон: от 1 дня до 8,4 месяцев). В исследовании 001, клиническом исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (n=58), получавших лечение в рекомендуемой дозе, анемия наблюдалась у 76% пациентов, а у 28% была анемия 3 степени.

Контролируйте наличие анемии перед началом и периодически на протяжении всего лечения. Внимательно наблюдайте за пациентами, которые являются двойными плохими метаболизаторами UGT2B17 и CYP2C19 из-за потенциального увеличения воздействия, которое может увеличить частоту или тяжесть анемии.

Переливайте кровь пациентам по клиническим показаниям. Для пациентов с гемоглобином (Hb) <9 г/дл, приостановите прием ВЕЛИРЕГА до тех пор, пока уровень Hb не превысит 9 г/дл, затем возобновите прием в сниженной дозе или окончательно прекратите прием в зависимости от тяжести анемии. При угрожающей жизни анемии или при показаниях к срочному вмешательству следует отменить ВЕЛИРЕГ до тех пор, пока уровень Hb не превысит 9 г/дл, затем возобновить прием в сниженной дозе или навсегда прекратить прием.

Применение средств, стимулирующих эритропоэз (ЭСА), для лечения анемии не рекомендуется пациентам, получающим ВЕЛИРЕГ.

WELIREG может вызвать тяжелую гипоксию, которая может потребовать прекращения приема препарата, дополнительного введения кислорода или госпитализации. В исследовании 004 гипоксия наблюдалась у 1,6% пациентов. В исследовании 001, клиническом исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (n=58), получавших лечение в рекомендуемой дозе, гипоксия возникла у 29% пациентов; у 16% была гипоксия 3 степени.

Контролируйте насыщение кислородом перед началом и периодически на протяжении всего лечения. Для снижения насыщения кислородом при физической нагрузке (например, пульсоксиметр <88% или PaO2 ≤55 мм рт. ст.), рассмотрите возможность отмены WELIREG до тех пор, пока пульсоксиметрия с физической нагрузкой не превысит 88%, затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе. Для снижения насыщения кислородом в состоянии покоя (например, пульсоксиметр <88% или PaO2 ≤55 мм рт. ст.) или, когда показано срочное вмешательство, приостановите прием ВЕЛИРЕГА до разрешения проблемы и возобновите прием в уменьшенной дозе или прекратите прием. При угрожающей жизни или рецидивирующей симптоматической гипоксии следует навсегда прекратить прием ВЕЛИРЕГА. Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о признаках и симптомах гипоксии медицинскому работнику.

Токсичность для эмбриона и плода

Основываясь на результатах исследований на животных, ВЕЛИРЕГ может нанести вред плоду при введении беременной женщине.

Информировать беременных женщин и женщин о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода. Рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения препаратом ВЕЛИРЕГ и в течение 1 недели после последней дозы. ВЕЛИРЕГ может сделать некоторые гормональные контрацептивы неэффективными. Рекомендовать пациентам мужского пола с женщинами-партнерами репродуктивного потенциала использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом ВЕЛИРЕГ и в течение 1 недели после последней дозы.

Побочные реакции

В исследовании 004 серьезные побочные реакции наблюдались у 15% пациентов, включая анемию, гипоксию, реакцию анафилаксии, отслойку сетчатки и окклюзию центральной вены сетчатки (по 1 пациенту).

WELIREG был окончательно прекращен из-за побочных реакций у 3,3% пациентов в связи с головокружением и передозировкой опиоидов (по 1,6% у каждого).

Перерывы в дозировке из-за нежелательной реакции произошли у 39% пациентов. Те, которые требовали прекращения приема препарата у >2% пациентов, были усталостью, снижением уровня гемоглобина, анемией, тошнотой, болью в животе, головной болью и гриппоподобными заболеваниями.

Снижение дозы из-за нежелательной реакции произошло у 13% пациентов. Наиболее часто регистрируемой побочной реакцией, которая требовала снижения дозы, была усталость (7%).

Наиболее частыми побочными реакциями (≥25%) были снижение уровня гемоглобина (93%), анемия (90%), усталость (64%), повышение уровня креатинина (64%), головная боль (39%), головокружение (38%), повышение уровня глюкозы (34%) и тошнота (31%).

В исследовании 001, клиническом исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (n=58), получавших лечение в рекомендуемой дозе, сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях: отек, кашель, скелетно-мышечная боль, рвота, диарея и обезвоживание.

Лекарственные взаимодействия

Одновременное применение ВЕЛИРЕГА с ингибиторами UGT2B17 или CYP2C19 увеличивает концентрацию белзутифана в плазме крови, что может увеличить частоту и тяжесть побочных реакций. Следите за анемией и гипоксией и уменьшите дозировку ВЕЛИРЕГА в соответствии с рекомендациями.

Одновременное применение WELIREG с субстратами CYP3A4 снижает концентрации субстратов CYP3A4, что может снизить эффективность этих субстратов или привести к неэффективности терапии. Избегайте одновременного применения с чувствительными субстратами CYP3A4. Если одновременного применения избежать невозможно, увеличьте дозировку чувствительного субстрата CYP3A4 в соответствии с инструкцией по применению. Одновременное применение ВЕЛИРЕГА с гормональными контрацептивами может привести к неэффективности контрацепции или увеличению прорывных кровотечений.

Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется женщинам не кормить грудью во время лечения препаратом ВЕЛИРЕГ и в течение 1 недели после последней дозы.

Самки и самцы репродуктивного потенциала

ВЕЛИРЕГ может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Проверьте статус беременности у женщин репродуктивного потенциала до начала лечения препаратом WELIREG.

Применение ВЕЛИРЕГА может снизить эффективность гормональных контрацептивов. Рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные негормональные средства контрацепции во время лечения препаратом ВЕЛИРЕГ и в течение 1 недели после последней дозы. Посоветуйте мужчинам с женщинами-партнерами репродуктивного потенциала использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом ВЕЛИРЕГ и в течение 1 недели после последней дозы.

Основываясь на результатах исследований на животных, ВЕЛИРЕГ может снижать фертильность у самцов и самок репродуктивного потенциала, и обратимость этого эффекта неизвестна.

Безопасность и эффективность ВЕЛИРЕГА у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожалуйста, ознакомьтесь с Информацией о назначении препарата ВЕЛИРЕГ (белзутифан), включая информацию о предупреждении о токсичности для эмбриона и плода, прилагаемом к упаковке, по адресу https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_pi.pdf и Руководство по приему лекарств для WELIREG в https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/w/welireg/welireg_mg.pdf .

О препарате ЛИНПАРЗА® (олапариб)

LYNPARZA - это первый в своем классе ингибитор PARP и первое целенаправленное лечение, которое потенциально использует дефекты пути реакции повреждения ДНК (DDR), такие как мутации BRCA, для преимущественного уничтожения раковых клеток. Ингибирование PARP с помощью LYNPARZA приводит к захвату PARP, связанного с одноцепочечными разрывами ДНК, остановке репликационных вилок, их разрушению и образованию двухцепочечных разрывов ДНК и гибели раковых клеток. LYNPARZA тестируется на ряде типов опухолей с дефектами и зависимостями в DDR.

AstraZeneca и Merck совместно разрабатывают и коммерциализируют препарат LYNPARZA, который имеет широкую и передовую программу разработки клинических испытаний, и AstraZeneca и Merck работают вместе, чтобы понять, как он может влиять на множественные PARP-зависимые опухоли в качестве монотерапии и в комбинации при различных типах рака.

важная информация по технике безопасности

противопоказания

Противопоказаний к применению ЛИНПАРЗЫ нет.

предупреждения и меры предосторожности

Миелодиспластический синдром/Острый миелоидный лейкоз (МДС/ОМЛ): Наблюдался примерно у 1,5% пациентов, получавших монотерапию ЛИНПАРЗОЙ, и большинство случаев имели летальный исход. Средняя продолжительность терапии у пациентов, у которых развился МДС/ОМЛ, составила 2 года (диапазон: <от 6 месяцев до >10 лет). Все эти пациенты ранее проходили химиотерапию препаратами платины и/или другими агентами, повреждающими ДНК, включая лучевую терапию.

Не начинайте лечение ЛИНПАРЗОЙ до тех пор, пока пациенты не оправятся от гематологической токсичности, вызванной предыдущей химиотерапией (≤ 1 степень). Контролируйте общий анализ крови на наличие цитопении в исходном состоянии и ежемесячно после этого на предмет клинически значимых изменений во время лечения. При длительной гематологической токсичности прервите прием ЛИНПАРЗЫ и еженедельно контролируйте анализ крови до выздоровления.

Если уровни не восстановились до 1-й степени или ниже через 4 недели, направьте пациента к гематологу для дальнейших исследований, включая анализ костного мозга и анализ крови на цитогенетику. Прекратите прием препарата ЛИНПАРЗА, если подтвердится МДС/ПОД.

Пневмонит: Возникал у 0,8% пациентов, получавших монотерапию ЛИНПАРЗОЙ, и в некоторых случаях приводил к летальному исходу. Если у пациентов появляются новые или ухудшающиеся респираторные симптомы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или возникают рентгенологические отклонения, прервите лечение ЛИНПАРЗОЙ и немедленно начните обследование. Прекратите прием ЛИНПАРЗЫ, если подтвердится пневмонит, и лечите пациента соответствующим образом.

Токсичность для эмбриона и плода: Основываясь на механизме его действия и результатах исследований на животных, ЛИНПАРЗА может нанести вред плоду. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется пройти тест на беременность до начала лечения.

Информировать женщин о репродуктивном потенциале о потенциальном риске для плода и использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы.

Посоветуйте пациентам мужского пола, имеющим партнеров женского пола с репродуктивным потенциалом или которые беременны, использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы ЛИНПАРЗЫ и не сдавать сперму в течение этого времени.

Венозные тромбоэмболические осложнения: Включая тромбоэмболию легочной артерии, произошли у 7% пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые получали терапию ЛИНПАРЗОЙ плюс андрогенная депривация (ADT) по сравнению с 3,1% пациентов, получавших энзалутамид или абиратерон плюс ADT в углубленном исследовании. У пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ и АДТ, частота тромбоэмболии легочной артерии составляла 6% по сравнению с 0,8% пациентов, получавших АДТ плюс энзалутамид или абиратерон. Наблюдайте за пациентами на предмет признаков и симптомов венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии и проводите лечение по медицинским показаниям, которое может включать длительную антикоагулянтную терапию по клиническим показаниям.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Поддерживающая терапия первой линии BRCAm При прогрессирующем раке яичников

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥10% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве поддерживающей терапии первой линии для СОЛО-1, были: тошнота (77%), усталость (67%), боль в животе (45%), рвота (40%), анемия (38%), диарея (37%), запор (28%), инфекция верхних дыхательных путей/грипп/назофарингит/бронхит (28%), дисгевзия (26%), снижение аппетита (20%), головокружение (20%), нейтропения (17%), диспепсия (17%), одышка (15%), лейкопения (13%), инфекция мочевыводящих путей (13%), тромбоцитопения (11%) и стоматит (11%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве поддерживающей терапии первой линии для SOLO-1, были: снижение гемоглобина (87%), увеличение среднего объема эритроцитов (87%), снижение лейкоцитов (70%), снижение лимфоцитов (67%), снижение абсолютного количества нейтрофилов (51%), снижение количества тромбоцитов (35%) и повышение уровня креатинина в сыворотке крови (34%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Поддерживающая терапия первой линии Прогрессирующего рака яичников в комбинации с Бевацизумабом

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥10% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ/бевацизумаб, по сравнению с частотой ≥5% для плацебо/бевацизумаба в условиях поддерживающей терапии первой линии для PAOLA-1, были: тошнота (53%), усталость (включая астению) (53%), анемия (41%), лимфопения (24%), рвота (22%) и лейкопения (18%). Кроме того, наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) у пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ/бевацизумаб, независимо от частоты по сравнению с группой плацебо/бевацизумаб, были: диарея (18%), нейтропения (18%), инфекция мочевыводящих путей (15%) и головная боль (14%).

Кроме того, венозные тромбоэмболические осложнения чаще возникали у пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ/бевацизумаб (5%), чем у пациентов, получавших плацебо/бевацизумаб (1,9%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в комбинации с бевацизумабом в условиях поддерживающей терапии первой линии для PAOLA-1, были: снижение уровня гемоглобина (79%), снижение лимфоцитов (63%), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (61%), снижение лейкоциты (59%), снижение абсолютного количества нейтрофилов (35%) и уменьшение количества тромбоцитов (35%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Поддерживающий Рецидивирующий Рак Яичников

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥20% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в условиях поддерживающей терапии СОЛО-2, были: тошнота (76%), усталость (включая астению) (66%), анемия (44%), рвота (37%), назофарингит/верхние дыхательные пути. инфекция (URI)/грипп (36%), диарея (33%), артралгия/миалгия (30%), дисгевзия (27%), головная боль (26%), снижение аппетита (22%) и стоматит (20%).

Исследование 19: тошнота (71%), усталость (включая астению) (63%), рвота (35%), диарея (28%), анемия (23%), инфекции дыхательных путей (22%), запор (22%), головная боль (21%), снижение аппетита (21%) и диспепсия (20%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в условиях поддерживающей терапии (СОЛО-2/Исследование 19), были: увеличение среднего объема эритроцитов (89%/82%), снижение гемоглобина (83%/82%), снижение лейкоцитов (69%/58%), снижение количества лимфоцитов (67%/52%), снижение абсолютного количества нейтрофилов (51%/47%), повышение уровня креатинина в сыворотке крови (44%/45%) и снижение количества тромбоцитов (42%/36%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Прогрессирующий Рак яичников gBRCAm после 3 или более курсов химиотерапии

Наиболее частые побочные реакции (1-4 степени) у ≥20% пациентов, получавших

LYNPARZA для прогрессирующего рака яичников gBRCAm после 3 или более линий химиотерапии (объединенные из 6 исследований) были: усталость/астения (66%), тошнота (64%), рвота (43%), анемия (34%), диарея (31%), назофарингит/инфекции верхних дыхательных путей (URI) (26%), диспепсия (25%), миалгия (22%), снижение аппетита (22%) и артралгия/скелетно-мышечная боль (21%).

Наиболее распространенными лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ по поводу прогрессирующего рака яичников gBRCAm (объединены из 6 исследований), были: снижение уровня гемоглобина (90%), повышение среднего объема эритроцитов (57%), снижение лимфоцитов (56%), повышение креатинина в сыворотке крови (30%), снижение количества тромбоцитов (30%) и снижение абсолютного количества нейтрофилов (25%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Адъювантное лечение gBRCAm, HER2-негативного, Раннего рака молочной железы высокого риска

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥10% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве вспомогательного средства для лечения ОлимпиИ, были: тошнота (57%), усталость (включая астению) (42%), анемия (24%), рвота (23%), головная боль (20%), диарея (18%), лейкопения (17%), нейтропения (16%), снижение аппетита (13%), дисгевзия (12%), головокружение (11%) и стоматит (10%).

Наиболее распространенными лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве адъюванта для OlympiA, были: снижение лимфоцитов (77%), увеличение среднего объема эритроцитов (67%), снижение гемоглобина (65%), снижение лейкоцитов (64%) и снижение абсолютного количества нейтрофилов (39%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ —gBRCAm, HER2-Негативный Метастатический Рак Молочной железы

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥20% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в условиях метастатического лечения, были: тошнота (58%), анемия (40%), усталость (включая астению) (37%), рвота (30%), нейтропения (27%), респираторные инфекции мочевыводящих путей (27%), лейкопения (25%), диарея (21%) и головная боль (20%).

Наиболее распространенными лабораторными отклонениями (1-4 степени) у >25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в условиях метастатического лечения, были: снижение гемоглобина (82%), снижение лимфоцитов (73%), снижение лейкоцитов (71%), увеличение среднего объема эритроцитов (71%), снижение в абсолютном количестве нейтрофилов (46%) и снижении количества тромбоцитов (33%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Поддерживающая терапия первой линии gBRCAm Метастатическая Аденокарцинома поджелудочной железы

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥10% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве поддерживающей терапии первой линии для ПОЛО, были: усталость (60%), тошнота (45%), боль в животе (34%), диарея (29%), анемия (27%), снижение аппетит (25%), запор (23%), рвота (20%), боль в спине (19%), артралгия (15%), сыпь (15%), тромбоцитопения (14%), одышка (13%), нейтропения (12%), назофарингит (12%), дисгевзия (11%) и стоматит (10%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ в качестве поддерживающей терапии первой линии для ПОЛО, были: повышение уровня креатинина в сыворотке крови (99%), снижение уровня гемоглобина (86%), увеличение среднего объема эритроцитов (71%), снижение лимфоцитов (61%), уменьшение количества тромбоцитов (56%), уменьшение количества лейкоцитов (50%) и снижение абсолютного количества нейтрофилов (25%).

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ — Метастатический Рак предстательной железы, Устойчивый к кастрации, с мутацией гена HRR

Наиболее частыми побочными реакциями (1-4 степени) у ≥10% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ для лечения, были: анемия (46%), усталость (включая астению) (41%), тошнота (41%), снижение аппетита (30%), диарея (21%), рвота (18%), тромбоцитопения (12%), кашель (11%) и одышка (10%).

Наиболее частыми лабораторными отклонениями (1-4 степени) у ≥25% пациентов, получавших ЛИНПАРЗУ для лечения, были: снижение гемоглобина (98%), снижение лимфоцитов (62%), снижение лейкоцитов (53%) и снижение абсолютного количества нейтрофилов (34%).

лекарственные взаимодействия

Противоопухолевые средства: Клинические исследования ЛИНПАРЗЫ с другими миелосупрессивными противоопухолевыми средствами, включая агенты, повреждающие ДНК, указывают на усиление и продление миелосупрессивной токсичности.

Ингибиторы CYP3A: Избегайте одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A при использовании LYNPARZA. Если необходимо одновременное применение сильного или умеренного ингибитора CYP3A, уменьшите дозу ЛИНПАРЗЫ. Посоветуйте пациентам избегать употребления грейпфрута, грейпфрутового сока, севильских апельсинов и севильского апельсинового сока во время лечения ЛИНПАРЗОЙ.

Индукторы CYP3A: Избегайте одновременного применения сильных или умеренных индукторов CYP3A при использовании LYNPARZA.

использование в конкретных группах населения

Лактация: Отсутствуют данные о присутствии олапариба в грудном молоке, его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока. Из-за возможности серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, рекомендуется кормящей женщине не кормить грудью во время лечения препаратом ЛИНПАРЗА и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Применение в педиатрии: Безопасность и эффективность ЛИНПАРЗЫ у педиатрических пациентов не установлены.

Печеночная недостаточность: У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция начальной дозы не требуется (классификация Чайлд-Пью А и В). Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью (классификация C по Чайлд-Пью).

Нарушение функции почек: Пациентам с легкой почечной недостаточностью (CLcr 51-80 мл/мин, оцененный по Кокрофту-Голту) не рекомендуется изменять дозировку. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CLcr 31-50 мл/мин) дозу ЛИНПАРЗЫ следует снизить до 200 мг два раза в день. Нет данных о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности (CLcr ≤30 мл/мин).

ПОКАЗАНИЯ к применению ЛИНПАРЗЫ в Соединенных Штатах

ЛИНПАРЗА является ингибитором поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), показанным для:

Поддерживающая терапия первой линии BRCAm При прогрессирующем раке яичников

Для поддерживающего лечения взрослых пациентов с вредоносным или предполагаемым вредоносным зародышевым или соматическим BRCA-мутированным (gBRCAm или sBRCAm) прогрессирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичной брюшины, у которых наблюдается полный или частичный ответ на химиотерапию на основе платины первой линии. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Поддерживающая терапия первой линии с РЛРД-положительным прогрессирующим раком яичников в комбинации с Бевацизумабом

В комбинации с бевацизумабом для поддерживающего лечения взрослых пациентов с распространенным эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, у которых наблюдается полный или частичный ответ на химиотерапию на основе платины первой линии и у которых рак связан с положительным статусом дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), определяемым либо:

Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Поддерживающий Рецидивирующий Рак Яичников

Для поддерживающего лечения взрослых пациентов с рецидивирующим эпителиальным раком яичников, маточных труб или первичным раком брюшины, у которых наблюдается полный или частичный ответ на химиотерапию на основе платины.

Прогрессирующий рак яичников gBRCAm

Для лечения взрослых пациентов с злокачественным или предполагаемым злокачественным зародышевым BRCA-мутированным (gBRCAm) прогрессирующим раком яичников, которые ранее получали 3 или более линий химиотерапии. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Адъювантное лечение gBRCAm, HER2-негативного, Раннего рака молочной железы высокого риска

Для адъювантного лечения взрослых пациентов с вредным или предполагаемым вредным gBRCAm, отрицательным к рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) с высоким риском раннего рака молочной железы, которые получали неоадъювантную или адъювантную химиотерапию. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

gBRCAm HER2-Негативный Метастатический Рак Молочной железы

Для лечения взрослых пациентов с вредным или предполагаемым вредным gBRCAm, рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2)-негативным метастатическим раком молочной железы, которые получали химиотерапию в неоадъювантном, адъювантном или метастатическом режиме. Пациентки с гормонально-рецепторным (HR) раком молочной железы должны были ранее проходить эндокринную терапию или считаться неподходящими для эндокринной терапии. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Лечение первой линии gBRCAm Метастатического рака поджелудочной железы

Для поддерживающего лечения взрослых пациентов с опасной или предполагаемой опасной метастатической аденокарциномой поджелудочной железы gBRCAm, у которых заболевание не прогрессировало по крайней мере в течение 16 недель химиотерапии первой линии на основе платины. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Метастатический Рак предстательной железы, Устойчивый к кастрации, с мутацией в гене HRR

Для лечения взрослых пациентов с вредным или предполагаемым вредным геном зародышевой линии или соматической гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) с мутацией гена метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (mCRPC), у которых прогрессировал после предшествующего лечения энзалутамидом или абиратероном. Отбор пациентов для терапии на основе одобренной FDA сопутствующей диагностики LYNPARZA.

Пожалуйста, ознакомьтесь с полной Информацией о назначении лекарств, включая Руководство по приему лекарств.

О ЛЕНВИМА® (ленватиниб); выпускается в виде капсул по 10 мг и 4 мг.

LENVIMA, обнаруженный и разработанный Eisai, представляет собой ингибитор тирозинкиназы с несколькими рецепторами, который ингибирует киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). ЛЕНВИМА ингибирует другие киназы, которые были вовлечены в патогенный ангиогенез, рост опухоли и прогрессирование рака в дополнение к их нормальным клеточным функциям, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGF) FGFR1-4, рецептор альфа-фактора роста тромбоцитов (PDGFRa), KIT и RET. Комбинация ЛЕНВИМЫ и эверолимуса продемонстрировала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность, о чем свидетельствует снижение пролиферации эндотелиальных клеток человека, образования трубок и передачи сигналов VEGF in vitro, а также объем опухоли в моделях ксенотрансплантата мыши с почечно-клеточным раком человека, превышающий каждый препарат по отдельности. В сингенных моделях опухолей у мышей комбинация ленватиниба с моноклональным антителом против PD-1 уменьшала количество ассоциированных с опухолью макрофагов, увеличивала активацию цитотоксических Т-клеток и демонстрировала большую противоопухолевую активность по сравнению с любым из методов лечения отдельно.

ЛЕНВИМА® (ленватиниб) Показания в США

Избранная информация по технике безопасности для LENVIMA

Предупреждения и меры предосторожности

Гипертония. При ДТК (дифференцированном раке щитовидной железы) артериальная гипертензия наблюдалась у 73% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ (44% 3-4 степени). При ПКР (почечно-клеточном раке) артериальная гипертензия наблюдалась у 42% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус (13% 3-й степени). Систолическое артериальное давление ≥160 мм рт.ст. наблюдалось у 29% пациентов, а у 21% было диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт.ст. При ГЦК (гепатоцеллюлярной карциноме) гипертензия наблюдалась у 45% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ (24% 3-й степени). О гипертонии 4-й степени при ГЦК не сообщалось.

Сообщалось о серьезных осложнениях плохо контролируемой артериальной гипертензии. Контролируйте кровяное давление перед началом лечения. Контролируйте артериальное давление через 1 неделю, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев, а затем, по крайней мере, ежемесячно после этого во время лечения. Приостановите и возобновите прием в сниженной дозе, когда артериальная гипертензия будет контролироваться, или окончательно прекратите прием в зависимости от тяжести.

Сердечная дисфункция. При применении ЛЕНВИМЫ может возникнуть серьезная и фатальная сердечная дисфункция. В ходе клинических испытаний у 799 пациентов с ДТК, ПКР и ГЦК сердечная дисфункция 3-й степени или выше наблюдалась у 3% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. Следите за клиническими симптомами или признаками сердечной дисфункции. Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Артериальные тромбоэмболические осложнения. Среди пациентов, получавших ЛЕНВИМУ или ЛЕНВИМУ + эверолимус, артериальные тромбоэмболические осложнения любой степени тяжести произошли у 2% пациентов при ПКР и ГЦК и у 5% при ДТК. Случаи артериальной тромбоэмболии 3-5 степени варьировались от 2% до 3% во всех клинических испытаниях.

Среди пациентов, получавших ЛЕНВИМУ с пембролизумабом, артериальные тромботические события любой степени тяжести произошли у 5% пациентов в КЛИРЕ, включая инфаркт миокарда (3,4%) и нарушение мозгового кровообращения (2,3%).

Навсегда прекратите прием препарата после артериального тромботического события. Безопасность возобновления приема препарата после артериальной тромбоэмболии не установлена, и ЛЕНВИМА не изучалась у пациентов, перенесших артериальную тромбоэмболию в течение предыдущих 6 месяцев.

Гепатотоксичность. В клинических исследованиях, в которых приняли участие 1327 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, со злокачественными новообразованиями, отличными от ГЦК, серьезные побочные реакции со стороны печени наблюдались у 1,4% пациентов. Летальные исходы, включая печеночную недостаточность, острый гепатит и гепаторенальный синдром, произошли у 0,5% пациентов. При ГЦК печеночная энцефалопатия наблюдалась у 8% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ (5% 3-5-й степени). Печеночная недостаточность 3-5 степени наблюдалась у 3% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ; 2% пациентов прекратили прием ЛЕНВИМЫ из-за печеночной энцефалопатии, а 1% прекратили прием из-за печеночной недостаточности.

Контролируйте функцию печени до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и, по крайней мере, ежемесячно после этого во время лечения. Внимательно наблюдайте за пациентами с ГЦК на предмет признаков печеночной недостаточности, включая печеночную энцефалопатию. Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Почечная недостаточность или нарушение функции почек. При применении ЛЕНВИМЫ может развиться серьезная, включая летальную, почечная недостаточность или нарушение функции почек. Нарушение функции почек было зарегистрировано у 14% и 7% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, при ДТК и ГЦК, соответственно. Почечная недостаточность или нарушение функции почек 3-5 степени имели место у 3% пациентов с ДТК и у 2% пациентов с ГЦК, включая 1 смертельный случай в каждом исследовании. При ПКР нарушение функции почек или почечная недостаточность были зарегистрированы у 18% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус (10% 3–й степени).

Начать оперативное лечение диареи или обезвоживания/гиповолемии. Отменить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием при почечной недостаточности или нарушении функции почек в зависимости от тяжести.

Протеинурия. При ДТК и ГЦК протеинурия отмечалась у 34% и 26% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, соответственно. Протеинурия 3-й степени наблюдалась у 11% и 6% пациентов с ДТК и ГЦК, соответственно. При ПКР протеинурия наблюдалась у 31% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус (8% 3-й степени). Контролируйте наличие протеинурии до начала и периодически во время лечения. Если обнаружена протеинурия с помощью измерительного щупа мочи ≥2+, получите 24-часовой анализ белка в моче. Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Диарея. Из 737 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ в DTC и HCC, диарея возникла у 49% (6% 3-й степени). При ПКР диарея наблюдалась у 81% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус (19% 3–й степени). Диарея была наиболее частой причиной прерывания/снижения дозы, и диарея повторялась, несмотря на снижение дозы. Незамедлительно приступайте к лечению диареи. Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Образование свища и Перфорация желудочно-кишечного тракта. Из 799 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ или ЛЕНВИМУ + эверолимус при ДТК, ПКР и ГЦК, свищ или перфорация желудочно-кишечного тракта произошли у 2%. Навсегда прекратить лечение у пациентов, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта любой степени тяжести или свищ 3-4 степени.

Удлинение интервала QT. При ДТК удлинение интервала QT/QTc произошло у 9% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, а удлинение интервала QT >500 мс произошло у 2%. При ПКР увеличение интервала QTc >60 мс наблюдалось у 11% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус, а интервал QTc >500 мс наблюдался у 6%. При ГЦК увеличение интервала QTc на >60 мс наблюдалось у 8% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, а интервал QTc >500 мс наблюдался у 2%.

Контролировать и корректировать нарушения электролитного баланса на начальном этапе и периодически во время лечения. Контролируйте электрокардиограммы у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями или у тех, кто принимает препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, включая антиаритмические средства класса Ia и III. Отменить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления в зависимости от тяжести заболевания.

Гипокальциемия. При ДТК гипокальциемия 3-4 степени наблюдалась у 9% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. В 65% случаев гипокальциемия улучшилась или разрешилась после приема добавок кальция с перерывом или снижением дозы или без него. При ПКР гипокальциемия 3-4 степени наблюдалась у 6% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус. При ГЦК гипокальциемия 3 степени наблюдалась у 0,8% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. Контролируйте уровень кальция в крови не реже одного раза в месяц и заменяйте кальций по мере необходимости во время лечения. Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). В клинических исследованиях 1823 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ в качестве единственного средства, RPLS наблюдались у 0,3%. Подтвердите диагноз RPLS с помощью МРТ. Отменить и возобновить прием в уменьшенной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести и стойкости неврологических симптомов.

Геморрагические события. При применении ЛЕНВИМЫ могут возникнуть серьезные, в том числе смертельные, геморрагические осложнения. В клинических испытаниях DTC, RCC и HCC геморрагические события любой степени имели место у 29% из 799 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ в качестве монотерапии или в комбинации с эверолимусом. Наиболее частыми геморрагическими явлениями (всех степеней тяжести и встречающимися по меньшей мере у 5% пациентов) были носовое кровотечение и гематурия. При ДТК кровоизлияние 3-5 степени имело место у 2% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, включая 1 внутричерепное кровоизлияние со смертельным исходом среди 16 пациентов, получавших ЛЕНВИМУ и имевших исходные метастазы в ЦНС. При ПКР кровоизлияние 3-5 степени произошло у 8% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус, включая 1 кровоизлияние в мозг со смертельным исходом. При ГЦК кровоизлияние 3-5 степени имело место у 5% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, включая 7 смертельных геморрагических событий. Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, включая смертельные геморрагические события, имели место у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, в ходе клинических испытаний и в постмаркетинговых условиях. В ходе постмаркетингового наблюдения серьезные и смертельные кровоизлияния в сонную артерию чаще наблюдались у пациентов с анапластической карциномой щитовидной железы (АТК), чем с другими опухолями. Безопасность и эффективность ЛЕНВИМЫ у пациентов с УВД не были продемонстрированы в клинических испытаниях.

Учитывайте риск тяжелого или смертельного кровотечения, связанного с инвазией опухоли или инфильтрацией крупных кровеносных сосудов (например, сонной артерии). Приостановить и возобновить прием в сниженной дозе после выздоровления или навсегда прекратить прием в зависимости от тяжести заболевания.

Нарушение подавления тиреотропного гормона/Дисфункция щитовидной железы. ЛЕНВИМА ослабляет экзогенную супрессию щитовидной железы. При ДТК у 88% пациентов исходный уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был ≤0,5 мЕ/л. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ на исходном уровне повышение уровня ТТГ >0,5 мЕ/л наблюдалось после исходного уровня у 57% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. При ПКР и ГЦК гипотиреоз 1 или 2 степени наблюдался у 24% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус, и у 21% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, соответственно. У пациентов с нормальным или низким уровнем ТТГ на исходном уровне повышение уровня ТТГ наблюдалось после исходного уровня у 70% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ при ГЦК, и у 60% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус при ПКР.

Контролируйте функцию щитовидной железы до начала лечения и, по крайней мере, ежемесячно во время лечения. Лечите гипотиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой.

Нарушение Заживления Ран. Сообщалось о нарушении заживления ран у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. Воздержитесь от приема ЛЕНВИМЫ по крайней мере за 1 неделю до плановой операции. Не применять в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления ран. Безопасность возобновления приема ЛЕНВИМЫ после устранения осложнений при заживлении ран не установлена.

Остеонекроз челюсти (ОНЖ). Сообщалось о случаях ОНЖ у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ. Сопутствующее воздействие других факторов риска, таких как бисфосфонаты, деносумаб, стоматологические заболевания или инвазивные стоматологические процедуры, может увеличить риск ОНЖ.

Проводите осмотр полости рта до начала лечения препаратом ЛЕНВИМА и периодически во время лечения препаратом ЛЕНВИМА. Консультировать пациентов относительно надлежащей гигиены полости рта и рассмотреть возможность проведения профилактической стоматологической процедуры до лечения препаратом ЛЕНВИМА и на протяжении всего лечения препаратом ЛЕНВИМА.

Избегайте инвазивных стоматологических процедур, если это возможно, во время лечения ЛЕНВИМОЙ, особенно у пациентов с более высоким риском. Воздержитесь от приема ЛЕНВИМЫ по крайней мере за 1 неделю до запланированной стоматологической операции или инвазивных стоматологических процедур, если это возможно. Для пациентов, нуждающихся в инвазивных стоматологических процедурах, прекращение лечения бисфосфонатами может снизить риск ОНЖ.

Отмените ЛЕНВИМУ, если развивается ОНЖ, и возобновите прием на основании клинического заключения об адекватном разрешении.

Токсичность для эмбриона и плода. Основываясь на своем механизме действия и данных исследований репродукции на животных, ЛЕНВИМА может нанести вред плоду при введении беременным женщинам. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ленватиниба во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемых клинических доз приводило к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности у крыс и кроликов. Информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода и рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные средства контрацепции во время лечения ЛЕНВИМОЙ и в течение по крайней мере 30 дней после последней дозы.

Побочные реакции

При ДТК наиболее частыми побочными реакциями (≥30%), наблюдавшимися у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, были артериальная гипертензия (73%), усталость (67%), диарея (67%), артралгия/миалгия (62%), снижение аппетита (54%), снижение веса (51%), тошнота (47%), стоматит (41%), головная боль (38%), рвота (36%), протеинурия (34%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (32%), боль в животе (31%) и дисфония (31%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были пневмония (4%), гипертония (3%) и обезвоживание (3%). Побочные реакции привели к снижению дозы у 68% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ; 18% прекратили прием ЛЕНВИМЫ. Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%), приводящими к снижению дозы, были артериальная гипертензия (13%), протеинурия (11%), снижение аппетита (10%) и диарея (10%); наиболее частыми побочными реакциями (≥1%), приводящими к прекращению приема ЛЕНВИМЫ, были артериальная гипертензия (1%) и астения (1%).

При РСС наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), наблюдавшимися у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + пембролизумаб, были усталость (63%), диарея (62%), скелетно-мышечные боли (58%), гипотиреоз (57%), гипертония (56%), стоматит (43%), снижение аппетит (41%), сыпь (37%), тошнота (36%), снижение веса (30%), дисфония (30%), протеинурия (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (29%), боль в животе (27%), геморрагические явления (27%), рвота (26%), запор (25%), гепатотоксичность (25%), головная боль (23%) и острое повреждение почек (21%).

Фатальные побочные реакции произошли у 4,3% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ в комбинации с пембролизумабом, включая остановку сердечно-дыхательной системы (0,9%), сепсис (0,9%) и по одному случаю (0,3%) аритмии, аутоиммунного гепатита, одышки, гипертонического криза, повышения уровня креатинина в крови, синдрома полиорганной дисфункции, миастенический синдром, миокардит, нефрит, пневмонит, разрыв аневризмы и субарахноидальное кровоизлияние.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 51% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ и пембролизумаб. Серьезными побочными реакциями у ≥2% пациентов были геморрагические явления (5%), диарея (4%), гипертония (3%), инфаркт миокарда (3%), пневмонит (3%), рвота (3%), острое повреждение почек (2%), недостаточность надпочечников (2%), одышка (2%) и пневмония (2%).

Постоянное прекращение приема ЛЕНВИМЫ, пембролизумаба или обоих препаратов из-за нежелательной реакции произошло у 37% пациентов; 26% только ЛЕНВИМЫ, 29% только пембролизумаба и 13% обоих препаратов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥2%), приводящими к постоянному прекращению приема ЛЕНВИМЫ, пембролизумаба или обоих препаратов, были пневмонит (3%), инфаркт миокарда (3%), гепатотоксичность (3%), острое повреждение почек (3%), сыпь (3%) и диарея (2%).

Перерывы в приеме ЛЕНВИМЫ, пембролизумаба или обоих препаратов из-за нежелательной реакции произошли у 78% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ в комбинации с пембролизумабом. Прием ЛЕНВИМЫ был прерван у 73% пациентов, а прием обоих препаратов был прерван у 39% пациентов. Доза ЛЕНВИМА была снижена у 69% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%), приводящими к снижению дозы или прерыванию приема ЛЕНВИМЫ, были диарея (26%), усталость (18%), артериальная гипертензия (17%), протеинурия (13%), снижение аппетита (12%), ладонно-подошвенная эритродизестезия (11%), тошнота (9%), стоматит (9%), скелетно-мышечная боль (8%), сыпь (8%), повышение уровня липазы (7%), боль в животе (6%) и рвота (6%), повышение уровня АЛТ (5%) и повышение уровня амилазы (5%).

При РСС наиболее частыми побочными реакциями (≥30%), наблюдавшимися у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + эверолимус, были диарея (81%), усталость (73%), артралгия/миалгия (55%), снижение аппетита (53%), рвота (48%), тошнота (45%)., стоматит (44%), гипертония (42%), периферические отеки (42%), кашель (37%), боль в животе (37%), одышка (35%), сыпь (35%), снижение веса (34%), геморрагические явления (32%) и протеинурия (31%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥5%) были почечная недостаточность (11%), обезвоживание (10%), анемия (6%), тромбоцитопения (5%), диарея (5%), рвота (5%) и одышка (5%). Побочные реакции привели к снижению дозы или прерыванию лечения у 89% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%), приводящими к снижению дозы, были диарея (21%), усталость (8%), тромбоцитопения (6%), рвота (6%), тошнота (5%) и протеинурия (5%). Прекращение лечения из-за нежелательной реакции произошло у 29% пациентов.

При ГЦК наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), наблюдавшимися у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ, были артериальная гипертензия (45%), усталость (44%), диарея (39%), снижение аппетита (34%), артралгия/миалгия (31%), снижение веса (31%), боль в животе (30%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (27%), протеинурия (26%), дисфония (24%), геморрагические явления (23%), гипотиреоз (21%) и тошнота (20%). Наиболее частыми серьезными побочными реакциями (≥2%) были печеночная энцефалопатия (5%), печеночная недостаточность (3%), асцит (3%) и снижение аппетита (2%). Побочные реакции привели к снижению дозы или прерыванию лечения у 62% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥5%), приводящими к снижению дозы, были усталость (9%), снижение аппетита (8%), диарея (8%), протеинурия (7%), артериальная гипертензия (6%) и синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (5%). Прекращение лечения из-за нежелательной реакции произошло у 20% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥1%), приводящими к прекращению приема ЛЕНВИМЫ, были усталость (1%), печеночная энцефалопатия (2%), гипербилирубинемия (1%) и печеночная недостаточность (1%).

В ЭК наиболее частыми побочными реакциями (≥20%), наблюдавшимися у пациентов, получавших ЛЕНВИМУ + пембролизумаб, были гипотиреоз (67%), гипертония (67%), усталость (58%), диарея (55%), нарушения опорно-двигательного аппарата (53%), тошнота (49%), снижение аппетит (44%), рвота (37%), стоматит (35%), снижение веса (34%), боли в животе (34%), инфекции мочевыводящих путей (31%), протеинурия (29%), запор (27%), головная боль (26%), геморрагические явления (25%), ладонно‐подошвенная эритродизестезия (23%), дисфония (22%) и сыпь (20%).

Смертельные побочные реакции произошли у 4,7% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ и пембролизумаб, включая 2 случая пневмонии и 1 случай следующего: острое повреждение почек, острый инфаркт миокарда, колит, снижение аппетита, перфорация кишечника, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, злокачественная желудочно-кишечная непроходимость, синдром полиорганной дисфункции, миелодиспластический синдром, тромбоэмболия легочной артерии и дисфункция правого желудочка.

Серьезные побочные реакции наблюдались у 50% пациентов, получавших ЛЕНВИМУ и пембролизумаб. Серьезными побочными реакциями с частотой ≥3% были артериальная гипертензия (4,4%) и инфекции мочевыводящих путей (3,2%).

Прекращение приема ЛЕНВИМЫ из-за нежелательной реакции произошло у 26% пациентов. Наиболее частыми (≥1%) побочными реакциями, приведшими к прекращению приема ЛЕНВИМЫ, были артериальная гипертензия (2%), астения (1,8%), диарея (1,2%), снижение аппетита (1,2%), протеинурия (1,2%) и рвота (1,2%).

Снижение дозы ЛЕНВИМЫ из-за побочных реакций произошло у 67% пациентов. Наиболее частыми (≥5%) побочными реакциями, приводящими к снижению дозы ЛЕНВИМЫ, были артериальная гипертензия (18%), диарея (11%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (9%), протеинурия (7%), усталость (7%), снижение аппетита (6%), астения (5%), а вес уменьшился (на 5%).

Перерывы в приеме ЛЕНВИМЫ из-за нежелательной реакции произошли у 58% этих пациентов. Наиболее частыми (≥2%) побочными реакциями, приводившими к прекращению приема ЛЕНВИМЫ, были артериальная гипертензия (11%), диарея (11%), протеинурия (6%), снижение аппетита (5%), рвота (5%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (3,5%), усталость (3,5%), тошнота (3,5%), боль в животе (2,9%), снижение веса (2,6%), инфекция мочевыводящих путей (2,6%), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (2,3%), астения (2,3%) и ладонно-подошвенная эритродизестезия (2%).

Использование в конкретных группах населения

Из-за возможности серьезных побочных реакций у детей, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется женщинам прекратить грудное вскармливание во время лечения и по крайней мере в течение 1 недели после последней дозы. ЛЕНВИМА может снижать фертильность у мужчин и женщин репродуктивного потенциала.

Пациентам с легкой (CLcr 60-89 мл/мин) или умеренной (CLcr 30-59 мл/мин) почечной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Концентрация ЛЕНВИМА может повышаться у пациентов с ДТК, ПКР или ЭК и тяжелой (CLcr 15-29 мл/мин) почечной недостаточностью. Уменьшите дозу для пациентов с DTC, RCC или EC и тяжелой почечной недостаточностью. Рекомендуемая доза для пациентов с ГЦК и тяжелой почечной недостаточностью отсутствует. ЛЕНВИМА не изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности.

Пациентам с ГЦК и легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не рекомендуется. Рекомендуемая доза для пациентов с ГЦК с умеренной (по шкале Чайлд-Пью В) или тяжелой (по шкале Чайлд-Пью С) печеночной недостаточностью отсутствует. Пациентам с ДТК, ПКР или ЭК и легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не рекомендуется. Концентрация ЛЕНВИМА может повышаться у пациентов с ДТК, ПКР или ЭК и тяжелой печеночной недостаточностью. Уменьшите дозу для пациентов с DTC, RCC или EC и тяжелой печеночной недостаточностью.

Пожалуйста, ознакомьтесь с Информацией о назначении препарата ЛЕНВИМА (ленватиниб) по адресу

http://www.lenvima.com/pdfs/prescribing-information.pdf .

О стратегическом сотрудничестве AstraZeneca и Merck в области онкологии

В июле 2017 года AstraZeneca и Merck, известные как MSD за пределами США и Канады, объявили о глобальном стратегическом сотрудничестве в области онкологии для совместной разработки и совместной коммерциализации LYNPARZA, первого в мире ингибитора PARP, для лечения нескольких типов рака. Работая вместе, компании будут разрабатывать этот продукт в сочетании с другими потенциальными новыми лекарствами и в качестве монотерапии. Независимо друг от друга компании будут разрабатывать этот онкологический продукт в сочетании со своими соответствующими препаратами PD-L1 и PD-1.

О стратегическом сотрудничестве Merck и Eisai

В марте 2018 года Eisai и Merck, известная как MSD за пределами Соединенных Штатов и Канады, через филиал заключили стратегическое сотрудничество для совместной разработки и совместной коммерциализации LENVIMA по всему миру. В соответствии с соглашением компании будут совместно разрабатывать, производить и коммерциализировать ЛЕНВИМУ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с анти-PD-1-терапией компании Merck KEYTRUDA.

В дополнение к текущим клиническим исследованиям, оценивающим комбинацию КЕЙТРУДА плюс ЛЕНВИМА для нескольких различных типов опухолей, компании совместно инициировали новые клинические исследования в рамках клинической программы LEAP (ЛЕнватиниб и Пембролизумаб) и оценивают комбинацию более чем в 10 различных типах опухолей в более чем 20 клинических испытаниях.

Внимание Merck сосредоточено на раке

Наша цель - воплотить прорывную науку в инновационные онкологические лекарства, чтобы помочь людям с раком во всем мире. В Merck нашей целью является возможность дать новую надежду людям, больным раком, и мы стремимся поддерживать доступность наших лекарств от рака. В рамках нашего внимания к раку Merck стремится исследовать потенциал иммуноонкологии с помощью одной из крупнейших программ развития в отрасли, охватывающей более 30 типов опухолей. Мы также продолжаем укреплять наш портфель за счет стратегических приобретений и уделяем приоритетное внимание разработке нескольких перспективных кандидатов в онкологи, обладающих потенциалом для улучшения лечения запущенных форм рака. Для получения дополнительной информации о наших клинических испытаниях в области онкологии посетите www.merck.com/clinicaltrials .

В Merck, известной как MSD за пределами Соединенных Штатов и Канады, мы едины вокруг нашей цели: мы используем возможности передовой науки для спасения и улучшения жизни людей по всему миру. Вот уже более 130 лет мы приносим надежду человечеству, разрабатывая важные лекарства и вакцины. Мы стремимся стать ведущей наукоемкой биофармацевтической компанией в мире - и сегодня мы находимся на переднем крае исследований, чтобы предлагать инновационные решения в области здравоохранения, способствующие профилактике и лечению заболеваний у людей и животных. Мы поощряем разнообразную и инклюзивную глобальную рабочую силу и работаем ответственно каждый день, чтобы обеспечить безопасное, устойчивое и здоровое будущее для всех людей и сообществ. Для получения дополнительной информации посетите www.merck.com и общайтесь с нами в Twitter, Facebook, Instagram, YouTube и LinkedIn.

Прогнозное заявление Merck & Co., Inc., Рауэй, Нью-Джерси, США

Этот пресс-релиз Merck & Co., Inc., Рауэй, Нью-Джерси, США (“компания”) содержит “прогнозные заявления” по смыслу положений о безопасной гавани Закона США о реформе судебных разбирательств по частным ценным бумагам 1995 года. Эти заявления основаны на текущих убеждениях и ожиданиях руководства компании и подвержены значительным рискам и неопределенностям. В отношении кандидатов на трубопровод не может быть никаких гарантий того, что кандидаты получат необходимые разрешения регулирующих органов или что они окажутся коммерчески успешными. Если лежащие в основе допущения окажутся неточными или возникнут риски или неопределенности, фактические результаты могут существенно отличаться от тех, которые изложены в прогнозных заявлениях.

Риски и неопределенности включают, но не ограничиваются ими, общие условия в отрасли и конкуренцию; общие экономические факторы, включая колебания процентных ставок и валютных курсов; последствия глобальной вспышки нового коронавирусного заболевания (COVID-19); влияние регулирования фармацевтической промышленности и законодательства в области здравоохранения в Соединенных Штатах и на международном уровне; глобальные тенденции к сдерживанию расходов на здравоохранение; технологические достижения, новые продукты и патенты, полученные конкурентами; проблемы, связанные с разработкой новых продуктов, включая получение одобрения регулирующих органов; способность компании точно прогнозировать будущие рыночные условия; производственные трудности или задержки; финансовая нестабильность международной экономики и суверенный риск; зависимость от эффективность патентов компании и других средств защиты инновационных продуктов; а также подверженность судебным разбирательствам, включая патентные споры, и/или действия регулирующих органов.

Компания не берет на себя никаких обязательств по публичному обновлению каких-либо прогнозных заявлений, будь то в результате новой информации, будущих событий или иным образом. Дополнительные факторы, которые могут привести к существенному отличию результатов от тех, которые описаны в прогнозных заявлениях, можно найти в Годовом отчете компании по форме 10-K за год, закончившийся 31 декабря 2021 года, и в других документах компании, представленных в Комиссию по ценным бумагам и биржам (SEC), доступных на сайте SEC. Интернет-сайт (www.sec.gov ).

Показать переводПоказать оригинал

Новость переведена автоматически