Graphite Bio Presents Preclinical Gene Replacement Data for GPH102 for Beta-thalassemia at the ASGCT 25th Annual Meeting

Graphite Bio представляет доклинические данные о замене гена для GPH102 для бета-талассемии на 25-м ежегодном собрании ASGCT

Trial-in-progress poster of Phase 1/2 CEDAR trial evaluating GPH101 for sickle cell disease to be presented as an encore

SOUTH SAN FRANCISCO, Calif.--(BUSINESS WIRE)--Graphite Bio, Inc. (Nasdaq: GRPH), a clinical-stage, next-generation gene editing company harnessing the power of high-efficiency precision gene repair to develop therapies with the potential to treat or cure serious diseases, today presented preclinical data for GPH102, the company’s differentiated gene replacement program for beta-thalassemia, in an oral presentation at the American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) 25th Annual Meeting. The hybrid meeting is taking place virtually and at the Walter E. Washington Convention Center in Washington, D.C., from May 16-19.

“Our gene replacement program for beta-thalassemia is a natural application of our powerful gene editing platform and the result of our own internal discovery efforts. With GPH102, we aim to replace the mutated beta-globin gene with a functional gene. This is the first approach that has the potential to normalize the hundreds of mutations in the beta-globin gene that cause beta-thalassemia and restore adult hemoglobin expression to healthy levels, thereby directly addressing the underlying cause of the disease,” said Josh Lehrer, M.D., M.Phil., chief executive officer of Graphite Bio. “We believe our gene replacement approach could be the optimal way to treat beta-thalassemia and potentially provide a definitive cure to patients. We look forward to continuing to build the body of preclinical evidence supporting this program and plan to submit an Investigational New Drug Application by mid-2024, pending feedback from regulatory authorities.”

GPH102: An optimal approach to treat beta-thalassemia by replacing the mutated beta-globin gene with a functional gene The oral presentation (Abstract #66) provides an overview of the development of a precise beta-globin gene replacement strategy that could be the optimal approach to treat beta-thalassemia, a genetic disorder caused by more than 300 mutations in the beta-globin gene. By replacing the mutated beta-globin gene with a functional gene, GPH102 aims to restore expression of adult hemoglobin to levels similar to those who do not have the disease.

Graphite Bio researchers sought to develop a gene replacement approach using the company's UltraHDR™ gene editing platform to overcome the challenge of achieving high levels of gene replacement that result in high adult hemoglobin (HbA) expression. In particular, where the donor gene shares high nucleotide sequence identity with the targeted mutant allele, undesired partial recombination events can lead to incomplete or unsuccessful integration of the entirety of the intended donor sequence.

To address this challenge, researchers devised a novel knock-in strategy that uses heterologous introns and diverged coding sequences. These were screened using a T2A-EGFP reporter system, which served as a predictive screening tool for protein expression. After screening 39 versions of T2A-EGFP-tagged beta-globin coding sequences containing various heterologous introns and polyadenylation signals, two top DNA donor candidates for beta-globin gene replacement were identified. The selected DNA donors were then further optimized by truncating the introns to create a smaller donor cassette.

The optimized DNA donors were tested in hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) from sickle cell disease (SCD) patients, which served as a therapeutically relevant model to determine if the DNA donors can effectively replace a dysfunctional beta-globin gene. Use of the optimized DNA donors resulted in homology directed repair (HDR) rates of up to 40% in the sickle cell HSPCs and restoration of HbA expression. These results support further advancement of GPH102 for beta-thalassemia.

An encore of this abstract detailing the preclinical gene replacement data for GPH102 was accepted as a poster presentation at the European Hematology Association (EHA) 2022 Hybrid Congress, which will take place virtually and at the Messe Wien Exhibition & Congress Center in Vienna from June 9-12. The encore abstract is now available online at https://ehaweb.org with additional details following:

Abstract P1436: Development of a Beta-Globin Gene Replacement Strategy as a Therapeutic Approach for Beta-Thalassemia Presenting Author: Beeke Wienert, Ph.D., associate director, gene engineering, Graphite Bio Date and Time: Friday, June 10, 16:30-17:45 CEST

GPH101: Gene correction for sickle cell disease Phase 1/2 CEDAR trial encore poster presentation At the ASGCT Annual Meeting, Graphite Bio will present an encore of the trial-in-progress poster (Abstract #806) for the company’s Phase 1/2 CEDAR trial for GPH101, an investigational therapy designed to directly correct the genetic mutation responsible for SCD. The CEDAR trial is an open-label, single-dose, multi-site clinical trial evaluating GPH101 in approximately 15 participants with severe SCD. The trial-in-progress poster is being presented by John DiPersio, M.D., Ph.D., professor of medicine at Washington University School of Medicine and an investigator in the CEDAR trial. Information about this trial was previously presented at the 63rd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting & Exposition in December 2021.

About GPH102 for Beta-Thalassemia GPH102 is Graphite Bio’s research program for the treatment of beta-thalassemia, one of the most common autosomal recessive disorders with approximately 68,000 people worldwide born with the disease each year. Beta-thalassemia is a genetic blood disorder characterized by reduced production of beta-globin, a protein that forms oxygen-carrying hemoglobin with alpha-globin. Individuals with the most severe form of beta-thalassemia fail to produce functional beta-globin, which results in severe anemia and transfusion dependency. Using Graphite Bio’s gene replacement approach, GPH102 is designed to replace the mutated beta-globin gene with a functional gene and restore adult hemoglobin (HbA) expression to levels similar to individuals who do not have the disease.

About GPH101 for Sickle Cell Disease GPH101 is an investigational next-generation gene-edited autologous hematopoietic stem cell (HSC) therapy designed to directly correct the genetic mutation that causes sickle cell disease (SCD). SCD is a serious, life-threatening inherited blood disorder that affects approximately 100,000 people in the United States and millions of people around the world, making it the most prevalent monogenic disease worldwide. GPH101 is the first investigational therapy to use a highly differentiated gene correction approach that seeks to efficiently and precisely correct the mutation in the beta-globin gene to decrease sickle hemoglobin (HbS) production and restore adult hemoglobin (HbA) expression, thereby potentially curing SCD.

Graphite Bio is evaluating GPH101 in the CEDAR trial, an open-label, multi-center Phase 1/2 clinical trial designed to assess the safety, engraftment success, gene correction rates, total hemoglobin, as well as other clinical and exploratory endpoints and pharmacodynamics in patients with severe SCD.

About Graphite Bio Graphite Bio is a clinical-stage, next-generation gene editing company harnessing the power of high-efficiency precision gene repair to develop a new class of therapies to potentially cure a wide range of serious and life-threatening diseases. Graphite Bio is pioneering a precision gene editing approach that could enable a variety of applications to transform human health through its potential to achieve one of medicine’s most elusive goals: to precisely “find & replace” any gene in the genome. Graphite Bio’s UltraHDR™ gene editing platform is designed to precisely correct genetic mutations, replace entire disease-causing genes with functional genes or insert new genes into predetermined, safe locations. The company was co-founded by academic pioneers in the fields of gene editing and gene therapy, including Maria Grazia Roncarolo, M.D., and Matthew Porteus, M.D., Ph.D.

Learn more about Graphite Bio by visiting www.graphitebio.com and following the company on LinkedIn.

Forward-Looking Statements Statements we make in this press release may include statements which are not historical facts and are considered forward-looking statements within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, as amended (the “Securities Act”), and Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934, as amended (the “Exchange Act”). These statements may be identified by words such as “aims,” “anticipates,” “believes,” “could,” “estimates,” “expects,” “forecasts,” “goal,” “intends,” “may,” “plans,” “possible,” “potential,” “seeks,” “will,” and variations of these words or similar expressions that are intended to identify forward-looking statements. Any such statements in this press release that are not statements of historical fact, including statements regarding the clinical and therapeutic potential of our UltraHDR™ gene editing platform and our GPH101 and GPH102 product candidates, including our plans to submit an Investigational New Drug Application for GPH102, and the timing thereof, may be deemed to be forward-looking statements. We intend these forward-looking statements to be covered by the safe harbor provisions for forward-looking statements contained in Section 27A of the Securities Act and Section 21E of the Exchange Act and are making this statement for purposes of complying with those safe harbor provisions.

Any forward-looking statements in this press release are based on Graphite Bio’s current views about our plans, intentions, expectations, strategies and prospects only as of the date of this release and are subject to a number of risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially and adversely from those set forth in or implied by such forward-looking statements, including the risk that we may encounter regulatory hurdles or delays, for example, in patient enrollment and dosing, and in the progress, conduct and completion of our Phase 1/2 CEDAR trial and our other planned clinical trials. These risks concerning Graphite Bio’s programs and operations are described in additional detail in its periodic filings with the SEC, including its most recently filed periodic report, and subsequent filings thereafter. Graphite Bio explicitly disclaims any obligation to update any forward-looking statements except to the extent required by law.

Постер незавершенного испытания фазы 1/2 CEDAR с оценкой GPH101 на серповидно-клеточную анемию, который будет представлен на бис

ЮЖНЫЙ САН-ФРАНЦИСКО, КАЛИФОРНИЯ. -(BUSINESS WIRE)-Graphite Bio, Inc. (Nasdaq: GRPH), компания по редактированию генов нового поколения на клинической стадии, использующая возможности высокоэффективной точной репарации генов для разработки методов лечения с потенциалом лечения или излечения серьезных заболеваний, сегодня представила доклинические данные для GPH102, программы дифференцированной замены генов компании для бета-талассемии, в устная презентация на 25-м ежегодном собрании Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT). Гибридная встреча проходит виртуально и в Конференц-центре Уолтера Э. Вашингтона в Вашингтоне, округ Колумбия, с 16 по 19 мая.

“Наша программа замены генов при бета-талассемии является естественным применением нашей мощной платформы редактирования генов и результатом наших собственных внутренних усилий по открытию. С помощью GPH102 мы стремимся заменить мутировавший ген бета-глобина функциональным геном. Это первый подход, который потенциально может нормализовать сотни мутаций в гене бета-глобина, вызывающих бета-талассемию, и восстановить экспрессию гемоглобина у взрослых до здорового уровня, тем самым непосредственно устраняя основную причину заболевания”, - сказал Джош Лерер, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук, главный исполнительный директор из ПСЕВДОНИМОВ_0. “Мы считаем, что наш подход к замене генов может стать оптимальным способом лечения бета-талассемии и потенциально обеспечить окончательное излечение пациентов. Мы с нетерпением ожидаем продолжения сбора доклинических данных, подтверждающих эту программу, и планируем представить заявку на новое лекарственное средство для исследования к середине 2024 года в ожидании отзывов от регулирующих органов ”.

GPH102: Оптимальный подход к лечению бета-талассемии путем замены мутировавшего гена бета-глобина функциональным геном В устной презентации (Аннотация № 66) представлен обзор разработки точной стратегии замены гена бета-глобина, которая может стать оптимальным подходом к лечению бета-талассемии, генетического заболевания, вызванного более чем 300 мутациями в гене бета-глобина. Заменяя мутировавший ген бета-глобина функциональным геном, GPH102 стремится восстановить экспрессию взрослого гемоглобина до уровня, аналогичного тем, у кого нет этого заболевания.

Исследователи Graphite Bio стремились разработать подход к замене генов с использованием платформы редактирования генов UltraHDR™ компании, чтобы преодолеть проблему достижения высоких уровней замены генов, которые приводят к высокой экспрессии гемоглобина у взрослых (HbA). В частности, когда ген-донор разделяет высокую идентичность нуклеотидной последовательности с целевой мутантной аллелью, нежелательные события частичной рекомбинации могут привести к неполной или неудачной интеграции всей предполагаемой донорной последовательности.

Чтобы решить эту проблему, исследователи разработали новую стратегию нокдауна, которая использует гетерологичные интроны и расходящиеся кодирующие последовательности. Они были подвергнуты скринингу с использованием репортерной системы T2A-EGFP, которая служила инструментом прогностического скрининга экспрессии белка. После скрининга 39 версий T2A-EGFP-меченных бета-глобиновых кодирующих последовательностей, содержащих различные гетерологичные интроны и сигналы полиаденилирования, были идентифицированы два главных кандидата на донор ДНК для замены гена бета-глобина. Выбранные доноры ДНК затем были дополнительно оптимизированы путем усечения интронов для создания донорской кассеты меньшего размера.

Оптимизированные доноры ДНК были протестированы на гемопоэтических стволовых клетках и клетках-предшественниках (HSPCs) от пациентов с серповидно-клеточной анемией (SCD), что послужило терапевтически значимой моделью для определения того, могут ли доноры ДНК эффективно заменить дисфункциональный ген бета-глобина. Использование оптимизированных доноров ДНК привело к скорости гомологичной направленной репарации (HDR) до 40% в серповидно-клеточных HSPCs и восстановлению экспрессии HbA. Эти результаты подтверждают дальнейшее развитие GPH102 для лечения бета-талассемии.

Запись на бис этого реферата с подробным описанием доклинических данных по замене гена для GPH102 была принята в качестве стендовой презентации на Гибридном конгрессе Европейской гематологической ассоциации (EHA) 2022 года, который пройдет виртуально и в Выставочно-конгрессном центре Messe Wien в Вене с 9 по 12 июня. Реферат на бис теперь доступен онлайн по адресу https://ehaweb.org с дополнительными подробностями, приведенными ниже:

Резюме P1436: Разработка стратегии замены гена Бета-глобина в качестве терапевтического подхода при Бета-талассемии Автор презентации: Бике Винерт, доктор философии, заместитель директора отдела генной инженерии, Graphite Bio Дата и время: Пятница, 10 июня, 16:30-17:45 по восточному времени

GPH101: Коррекция генов при серповидно-клеточной анемии Фаза 1/2 CEDAR trial стендовая презентация на бис На Ежегодном собрании ASGCT Graphite Bio представит на бис постер с незавершенным испытанием (Аннотация # 806) для исследования CEDAR фазы 1/2 компании для GPH101, исследовательской терапии, предназначенной для прямой коррекции генетической мутации, ответственной за ВСС. Исследование CEDAR представляет собой открытое однократное клиническое исследование с несколькими участками, в котором оценивался GPH101 примерно у 15 участников с тяжелой формой ВСС. Плакат о ходе судебного разбирательства представляет Джон ДиПерсио, доктор медицинских наук, доктор философии, профессор медицины в Медицинской школе Вашингтонского университета и исследователь в процессе CEDAR. Информация об этом исследовании ранее была представлена на 63-м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов (ASH) в декабре 2021 года.

О GPH102 для лечения бета-талассемии GPH102 - это исследовательская программа Graphite Bio для лечения бета-талассемии, одного из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных расстройств, при котором ежегодно во всем мире рождается около 68 000 человек с этим заболеванием. Бета-талассемия - это генетическое заболевание крови, характеризующееся снижением выработки бета-глобина, белка, который образует переносящий кислород гемоглобин с альфа-глобином. Люди с наиболее тяжелой формой бета-талассемии не могут вырабатывать функциональный бета-глобин, что приводит к тяжелой анемии и зависимости от переливания крови. Используя подход замены гена Graphite Bio, GPH102 разработан для замены мутировавшего гена бета-глобина функциональным геном и восстановления экспрессии взрослого гемоглобина (HbA) до уровней, аналогичных тем, у которых нет заболевания.

О GPH101 для лечения серповидно-клеточной анемии GPH101 - это исследуемая терапия аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками (HSC) нового поколения с редактированием генов, предназначенная для прямой коррекции генетической мутации, вызывающей серповидно-клеточную анемию (SCD). ВСС - это серьезное, опасное для жизни наследственное заболевание крови, которым страдают примерно 100 000 человек в Соединенных Штатах и миллионы людей во всем мире, что делает его наиболее распространенным моногенным заболеванием во всем мире. GPH101 - это первая исследовательская терапия, использующая высокодифференцированный подход к коррекции генов, который направлен на эффективную и точную коррекцию мутации в гене бета-глобина для снижения выработки серповидного гемоглобина (HbS) и восстановления экспрессии взрослого гемоглобина (HbA), тем самым потенциально излечивая ВСС.

Graphite Bio оценивает GPH101 в исследовании CEDAR, открытом многоцентровом клиническом исследовании фазы 1/2, предназначенном для оценки безопасности, успешности приживления, скорости коррекции генов, общего гемоглобина, а также других клинических и исследовательских конечных точек и фармакодинамики у пациентов с тяжелой ВСС.

Об Graphite Bio Graphite Bio - это компания нового поколения, занимающаяся редактированием генов на клинической стадии, использующая возможности высокоэффективной точной репарации генов для разработки нового класса методов лечения, потенциально способных вылечить широкий спектр серьезных и опасных для жизни заболеваний. Graphite Bio является пионером в области точного редактирования генов, который может позволить использовать различные приложения для преобразования здоровья человека благодаря своему потенциалу для достижения одной из самых труднодостижимых целей медицины: точно “найти и заменить” любой ген в геноме. Платформа редактирования генов UltraHDR™ от Graphite Bio предназначена для точной коррекции генетических мутаций, замены целых генов, вызывающих заболевания, функциональными генами или вставки новых генов в заранее определенные безопасные места. Компания была соучредителями академических пионеров в области редактирования генов и генной терапии, в том числе Марии Грации Ронкароло, доктора медицины, и Мэтью Портеуса, доктора медицины, доктора философии.

Узнайте больше об Graphite Bio, посетив www.graphitebio.com и следите за компанией в LinkedIn.

Прогнозные заявления Заявления, которые мы делаем в этом пресс-релизе, могут включать заявления, которые не являются историческими фактами и считаются прогнозными заявлениями по смыслу раздела 27A Закона о ценных бумагах 1933 года с поправками (“Закон о ценных бумагах”) и раздела 21E Закона о ценных бумагах и биржах 1934 года с поправками ("Закон о ценных бумагах"). ”Закон об обмене"). Эти утверждения могут быть идентифицированы такими словами, как “цели”, “ожидает”, “полагает”, “может”, “оценивает”, “ожидает”, “прогнозы”, “цель”, “намеревается”, “может”, “планирует”, “возможно”, “потенциал,” “стремится”, “будет” и варианты этих слов или аналогичных выражений, которые предназначены для обозначения прогнозных заявлений. Любые подобные заявления в этом пресс-релизе, которые не являются изложением исторических фактов, в том числе заявления относительно клинического и терапевтического потенциала нашей платформы для редактирования генов UltraHDR™ и наших продуктов-кандидатов GPH101 и GPH102, включая наши планы по подаче заявки на новое лекарственное средство для GPH102 и сроки его подачи, могут рассматриваться как будьте прогнозными заявлениями. Мы предполагаем, что эти прогнозные заявления будут подпадать под действие положений о безопасной гавани для прогнозных заявлений, содержащихся в разделе 27A Закона о ценных бумагах и Разделе 21E Закона об биржах, и делаем это заявление в целях соблюдения этих положений о безопасной гавани.

Любые прогнозные заявления в этом пресс-релизе основаны на текущих взглядах Graphite Bio о наших планах, намерениях, ожиданиях, стратегиях и перспективах только на дату этого релиза и подвержены ряду рисков и неопределенностей, которые могут привести к тому, что фактические результаты будут существенно и отрицательно отличаться от изложенных в или подразумевается в таких прогнозных заявлениях, включая риск того, что мы можем столкнуться с нормативными препятствиями или задержками, например, при регистрации пациентов и дозировании, а также в ходе, проведении и завершении нашего исследования CEDAR фазы 1/2 и других наших запланированных клинических испытаний. Эти риски, связанные с программами и операциями Graphite Bio, описаны более подробно в его периодических заявках в SEC, включая его последний поданный периодический отчет и последующие заявки после этого. Graphite Bio явно отказывается от каких-либо обязательств по обновлению любых прогнозных заявлений, за исключением случаев, предусмотренных законом.

Показать переводПоказать оригинал

Новость переведена автоматически